为进一步规范无源植入性医疗器械产品临床试验审批申报资料要求，指导申请人对需进行临床试验审批的无源植入性医疗器械的申报资料进行准备，制订本指导原则。

导语：本篇内容为学习总结，源自审评三部李洁老师关于《无源植介入类医疗器械审评常见问题解析》在器审中心学习云课程的视频。李老师主要介绍了注册受理、补正之间的关系，以及注册申报涉及的申请表、证明性文件、综述资料、研究资料、产品技术要求、检测报告、生物相容性评价、生物安全性评价、货架有效期验证、生产制造信息以及说明书和标签等12类常见问题及解析。作者根据列举的无源植介入类医疗器械审评常见问题以及日常工作中遇到的问题进行了归纳和总结，为大家提供一些参考。

 

第一部分：申请表常见问题及解析

这一部分比较简单，但也非常重要，常见问题：申请人名称、住所、生产地址的表述不规范，不准确。

应对对策：医疗器械注册申报过程中，申请表的填写至关重要，很多信息会导入技术评审报告的。首先，要注意单词拼写、大小写和空格的准确性，避免将来注册证上的信息出现错误，从而浪费申请人的时间和审评资源。其次，要明确申请人的名称、住所和生产地址的规范表述。针对不同情况，如日本公司生产的产品或英文表述差异，需提供地质一致性声明或说明上市批件与 ISO 证书的实际关系。

在填写申请表时，务必准确无误地填写相关信息，避免后续纠错过程。同时，要充分了解产品特点，选择合适的表述方式，确保申请表内容规范、准确。这样既可以减少申请人的时间成本，也有利于提高审评效率。总之，医疗器械注册申报涉及多个环节，申请表的填写是关键一步，需严谨对待，确保申报资料的完整性和准确性。

这里讲一个笑话，记得前段时间一家上市公司披露的公告上公司名称写错了，原因是证券公司填写人正在和自己的男朋友聊天，结果公司名称写成你来我家～关键问题是很多人都没有审核出来，最后闹成了笑话。借这个笑话告诫大家，申请表的重要性，直接影响产品注册证上的一些信息，需要务必重视。

简洁版对策：1. 认真核对单词拼写、大小写，空格是否遗漏。 2. 明确申请人名称、住所、生产地址的规范表述。

 

第二部分：证明性文件的常见问题及解析

证明性文件常见问题涉及完整性、版本是否为最新版本和生产关系问题，具体如下：

问题一：上市证明性文件提交错误或未完整提交。

问题二：上市证明性文件或者ISO证书不是最新的版本。

应对对策：在医疗器械注册申报过程中，证明性文件的提交尤为重要。首先，关于上市证明性文件的提交，虽然错误不常见，但仍有发生。这主要源于进口企业同类产品众多，如 ABC 等型号，在提交时可能出现困扰。另一种情况是未完整提交，尤其是韩国和日本产品的上市批件复杂，务必确保全部提交并附上情况说明。例如，某些企业在境外上市多年，不断申请变更，今天添加型号，明天添加配件。这种情况下，需要说明产品在原产国的上市历程和变更原因，以便审查员梳理变更批件内容，避免发补。其次，进口产品申请许可事项变更应在原产国完成。以延长货架有效期为例，如果说明书上显示两年，而实际申报时表示延长至三年，这种情况很可能引发补正。尽管企业表示名称和生产关系未变，但从法规角度来看，这种做法存在问题。原厂在中国已发生改变，但未表明国外上市产品变更后原厂会保持不变。总之，在医疗器械注册申报过程中，要注意证明性文件的准确提交和完整性，以及进口产品变更事项在原产国的落实。这将有助于确保申报顺利进行，避免不必要的补正流程。

简洁版对策：1. 认真校查，完整提交变更批件/补充批件。 2. 必要时可补充情况说明。3.上市证明性文件或者ISO证书是最新版本并在有效期内。4.对于进口产品申请许可事项变更需要在原产国完成变更。

问题三：生产关系不明确。

此外，生产关系不明确，如 A 公司申请注册时提交的是 B 公司持有的上市证明性文件，这种情况可能导致不一致。如果A公司表示某年某月已经收购了B公司，那么收购是可行的，需要提交相应的收购协议，双方需签章证明收购是有效的。在生产过程中，首先要梳理证明性文件存在的问题。

简洁对策：涉及收购、子母公司等关系的，需要提交文持性资料。

 

第三部分：综述资料常见问题及解析

问题一：关于原材料的常见发补问题

应对对策：在日常工作中，原材料申报资料的补充非常常见。为确保申报顺利，可遵循以下五步操作：

第一步，列出申报产品所有原材料信息，根据具体情况选择适用信息表述。例如，对于聚合前后的原材料，应包括牌号、商品名和分子结构式，混合物比例等。同时，提供一个包含所有原材料的大表格，确保不能仅提供主要原材料。

第二步，明确与人体的接触方式，如接触或不接触，直接接触或间接接触。这部分与生物相容性评价取样直接相关。

第三步，对于与人体直接或间接接触的原材料，提供供应商证明性文件，如发票或协议。同时，提交质量控制标准入场检测报告。一个大表格中应包含每个成分的附件，以便核查。

第四步，强调质量控制标准的重要性，并提供相应资料。质量控制标准并非完全等同于 COA，还可采用签订质量协议等形式。无论采用何种方式，都应完整呈现在申报资料中。

第五步，针对使用染料、涂层、粘接剂和焊料的产品，参照上述要求逐一明确相关信息并提供相关资料。

最后，认真核对原材料附件，按顺序上传，避免错误。遵循这五步操作，原材料申报资料应无大碍。请注意，整套申报资料是一个有机整体，各部分内容相互关联，需整体考虑。

简洁对策：

• 列表明确申报产品所有的原材料信息，选取以下适用的信息表述，例如聚合前后的信息、牌号、商品名、分子结构式等。

• 注意明确与人体的接触方式（不接触/间接接触/直接接触）。

• 对于与人体直接或者间接接触的原材料，列表逐一成分明确供应商、生产商、购买证明性文件、质量控制标准、入厂检测报告，及其对应的附件。

• 使用染料、涂层、粘接剂、 焊料的情形。

• 认真校对，按顺序上传，杜绝错漏。

问题二：关于两个原材料供应商常见发补问题

应对对策：

第一步，明确两家及以上的原材料供应商。例如，了解产品所需原材料有几家供应商，并确定各供应商的供应情况。审查实例中，某企业原材料 A 分别从 B、C 两家公司购买，并预留了C作为备用供应商。在询问备用供应商 C 公司是否备用时，企业表示只有在 B 公司断货时才会使用 C公司的原材料。这种情况是不可以的，用就是用。不能如此儿戏。在此情况下，你要用，就按照这资料我就统按照C，按资料该怎么交、验证怎么来，不能说技术水平还留个活口，这也不行。

第二步，参照上文要求提供完整的申报资料。在申报过程中，充分了解并参照要求，为各个供应商准备相应的申报资料。

第三步，针对不同来源的原材料制成的产品，分别进行性能验证、风险评估和生物相容性评价等。这一步骤旨在确保不同来源的原材料在产品质量、安全性和有效性方面具有一致性。

第四步，确保所有来源原材料制成的产品性能一致，符合安全有效的要求。完成这四步后，即可顺利提交申报。

简洁对策：

• 明确两家及以上原材料供应商。

• 参照上文要求提供完整的申报资料。

• 不同来源原材料制成的产品分别进行性能验证、风险评估、生物相容性评价等。

• 保证所有来源原材料制成的产品性能一致，且均符合安全有效性要求。

问题三：关于产品描述不清晰、不具体。

应对策略：由于审评员可能对产品细节不够了解，因此在申报资料中，我们需要清晰地描述产品的工作原理和作用，并结合图示和表格，以便更高效地传达信息。

以可调弯导管鞘为例，企业在描述产品特点时，应充分阐述两个维度调弯的临床需求。首先，阐述具体调弯操作的过程，包括手柄的操作方法和可调弯的机理。其次，提供清晰、具体的图示，展示在两个维度调整过程中需要调整的结构。

为了使产品描述更清晰和具体，建议提供多个角度的图示，以便审评员全面了解产品特性。在描述特殊结构时，可提供一版图纸，并说明具体的调整方案。此外，还可以结合表格，详细列出各个角度的调整参数，以便审评员快速掌握产品关键信息。

简洁对策：

• 清晰描述产品的工作原理、作用机理。

• 推荐多用图示（工程图、断层、内部结构信息）、表格。

问题四：参考同类产品的信息不完整。

应对对策：无论是首次注册还是许可事项变更，都需要重视并充分准备相关资料。在此过程中，我们需要明确参考潜在产品或同类产品的信息，包括上市后的情况、注册证的信息等。

接下来，详细说明产品变更或更新的原因和目的，分析产品变更和更新对产品的影响，以及进行了哪些改良。同时，评估改良带来的风险和受益。只有将这一系列问题想清楚并写好，才算完整地参考了同类产品的信息。

以尿道悬吊带为例，若申请许可事项变更，需要增加规格型号，从 5 厘米增加到 20 厘米。虽然从表面看仅增加了长度，但实际操作中，我们需要深入分析这一变更可能带来的影响。例如，长度的增加可能导致临床使用方面的改变，如术式的调整，植物部位的改变等。这些改变可能会影响临床使用的风险和适应症等。因此，在申报资料中，我们需要详细描述和陈述这些潜在的变化。

简洁对策：

• 对于首次注册/许可事项变更均非常重要。

• 明确参考的前代产品或者同类产品的信息，包括上市的情况、注册证信息等。

• 说明产品更新/ 变更的原因、目的。

• 分析产品更新/变更造成的影响。

在综述资料结束后，我们对产品有了较好的了解。通过对产品变更或更新原因、影响、改良措施以及风险和收益的分析，有助于审评员全面评估产品的变更或更新，提高申报成功率。

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第四部分：研究资料常见问题问题解析

问题一：产品性能研究项目不充分。

应对对策：实际上，产品性能研究和产品技术要求的关系因产品类型而异。对于成熟产品，如符合强制性标准的产品，产品性能研究和产品技术要求可能没有明确的区分，可以直接制定并开展研究。然而，对于新颖、创新的产品，如果没有完全适用于的行业标准或其他标准，我们需要先进行产品性能研究，以便确定产品技术要求。

研究完成后，我们需要从众多性能指标中筛选出关键性能指标，以制定产品技术要求。在实际操作中，产品性能研究往往多于产品技术要求。例如，核磁兼容性、疲劳强度等项目不适合定制产品技术要求，最终需要以研究资料形式提交。因此，在开展产品性能研究时，应关注研究项目的重要性，确保全面覆盖产品特性。

关于发补要求，审评员可能会要求在产品技术要求中补充性能指标，我们应尽量满足这些要求，并同步开展相应的性能研究。自检报告和委托测试报告不能替代性能研究报告，这两者是分开的思路。如果某些项目确实被减少，我们需要根据产品具体情况进行分析，以确保产品技术要求的完整性和合理性。

简洁对策：

• 合理并充分的选择产品性能研究项目。

• 产品性能研究报告不接受自检报告、委托测试报告告等。

• 发补要求在产品技术要求中补充的性能指标尽量不遗漏。

问题二：产品性能研究报告的常见缺陷有哪些？

我们需要关注性能研究中的两个重要方面：样本量和检测方法。

首先，样本量的选择至关重要。为了确保研究结果具有代表性，我们需要使用足够的样本进行性能研究。仅使用一个样本的结果具有很差的代表性，无法被接受。一般我们根据风险评价里的风险等级，参考GB/T 4087-2009选择置信度和可靠性，选择样本量，然后参考GB/T 3359-2009附表D.4和附表E.4取K值，然后根据实际测试结果反算k值验证样本量的合理性。

其次，检测方法的科学性和可溯源性也是性能研究的关键。在制定产品技术要求时，我们会优先选择完全适用的国家标准。若无法满足需求，可以考虑推荐性标准或医疗器械标准。在找不到相应方法的情况下，我们可以选择其他相关标准，如纺织品标准。如果仍无法解决问题，我们可以自定义检测方法。但自定义方法需要提供验证资料，特别是对于具有特性和个性的性能指标，这些指标非常重要。推荐顺序：强制性标准>推荐性标准/医疗器械标准    >其他标准>自定义标准。这里比较容易忽略的标准为团体标准，很多时候我们可以从其中找到很多的方法。

在实际操作中，我们应观察检测结果的趋势，并对其进行统计分析。这将有助于明确性能指标的制定依据。然而，这部分容易出现问题。例如，某性能指标在性能验证报告中显示数据集中在 40-50 之间，但产品技术要求却设定为 100。这种情况下，由于产品技术要求制定不够科学合理，评价产品的能力会受到影响。同时技术要求的制定应结合实测水平，不能说你测试都是80-100N，你设定＞15N就有些不合理啦。

因此，在制定产品技术要求时，我们应充分考虑样本量和检测方法的科学性及可溯源性，以确保性能研究的结果具有实际意义。

简洁对策：

• 样本量应充分。

• 检测方法需科学、可溯源。

• 检测结果推荐进行统计学分析。

• 明确性能指标的制定依据。

• 产品技术要求常见问题及解析

第五部分：研究资料常见问题问题解析

问题一：产品技术要求中重要信息缺失、错漏。

简洁对策：

• 明确产品型号规格。

• 推荐制定产品技术要求附录明确重要信息。

• 重要信息主要包括：原材料信息、部件、重要的图示信息。

• 图示信息推荐工程制图。

• 注意申报资料前后的一致性。

问题二：产品技术要求的性能指标制定不充分。

简洁对策：

• 多角度考虑，制定产品技术要求的性能指标。

• 推荐采标顺序：完全适用的强制性标准＞推荐性标准＞医疗器械的标准＞其他标准＞自定义的方法

• 对于完全适用的强制性标准或补充通知单上明确补充制定的产品性能指标，如有不适用的情況，需提交在研究资料部分提供充分依据。

• 可以考虑在采用中间产品或者原材料针对某些性能开展研究。

这里说一下确认依据，对于不适用的项目需要提供充足的理由，不能只写个不适用。适用时，需考虑哪项性能以控制风险？

问题三：某项性能指标要求出现明显异常时，评价不充分。

简洁对策：

• 分析明显异常的原因。

• 加做“空白对照”

• 合理制定相应的性能指标要求。

• 综合临床应用史及生物相容性数据综合评价。

如 PVP 涂层对导管类化学性能的影响。如果导管产品因为涂层导致不符合要求，可以进行空白对照实验。如果没有涂层，导管就符合要求，那么化学系统的异常可能源于涂层。这时，我们需要合理制定性能指标，结合临床评价和生物相关数据，对涂层的安全性进行评估。

另一个例子是含药球囊微粒指标，通常不符合药典或微粒污染指标。我们可以从以下几个方面考虑：首先，在不含药物的空白情况下，观察是否符合要求；如果符合，问题是主要由药物引起，可以使用药物溶剂溶解；如果仍不符合，那么可以认定是药物导致的超标。然后，我们需要合理制定性能指标，结合临床应用和生物相容性毒理数据，对药物进行评估。

 

第六部分：检测报告常见问题及解析

检测报告的主要问题集中在送检产品不具典型性或者代表性。

送检产品应具备典型性，但这并不意味着仅凭一个典型性说明就能说明问题。具体情况进行产品分析，例如，尺寸大小的差异可能是合适的。但是，型号具有很多特殊性，不能随意选择 ABC型号，或者无依据的选择。在选择 aA型号后，需要提交典型性分析。通常我们是按照每一个性能指标分析，送检样品在每个性能中是否具有典型性，一般典型选择工艺实现最难或性能指标最差水平的型号进行。

无论是注册检测还是委托检测，全性能检测都是必须的，不能拼凑。例如，如果申报产品有 ABC 三个型号，选择 A型号作为典型性型号，就需要提交针对 A型号的全新检测报告。如果此时有两项A型号适用，但未检测，而选择了 B型号，那就相当于拼凑。需要注意的是，如果产品需要补检，应委托具有资质的医疗器械检验机构进行。

简洁对策：

• 注册检测或者委托检测的送检样品应具有典型性。

• “典型性” 并不仅仅是“典型性说明”。

• 注册检测或者委托检测应为全性能检测，不得 “拼凑”

• 涉及补检，补检应在原检测中心进行。

第七部分:生物相容性评价常见问题及解析

问题一：生物学检测报告等同于生物相容性评价资料。

应对对策：

• 按照《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械 [2007]345号)提交生物相容性评价报告。

• 如果豁免生物学评价需要说明原因。

• 如果开展生物学评价需要明确路径，

  在此基础上再提交生物学检测报告。

• 重视化学表征的作用。

• 注意考虑完全适用的强制性标准对生物相容性的具体要求。

• 注意与GB/T 16886系列标准的符合性。

• 开展综合的生物相容性评价。

问题二：采用同类产品的生物学检测报告进行生物学评价时，未进行充分评估。

应对对策：

可以采用其他型号同类产品的生物学评价报告，遵循以下条件。

• 对于可能影响生物学评价的因素进行充分的对比。

• 基本因素主要包括：材料化学组成、各组成材料比例、产品物理结构、表面特性、生产工艺、灭菌方法、原材料供应商及技术规范、内包装材料

  (液体、湿态保存产品）等。

• 不存在差异可以采用。

• 存在差异，补充相应的化学表征或者生物学评价资料。

问题三:不符合GB/T 16886 系列标准的要求。

应对对策：

• 明确取样、制样的具体情况。

• 明确浸提比例及浸提条件。

• 明确浸提介质。

• 明确是否稀释、稀释的原因、稀释倍数的确定依据。

• 试验项目注意不要遗漏。

问题四：无法符合GB/T16886 系列标准的要求，应该如何评价？

应对对策：

• 说明无法符合GB/T16886 系列标准的具体原因。

• 分析与GB/T 16886 系列标准要求的差异。

• 开展综合评价。

如果能符合条件，就尽量符合，不能符合要怎么办？由于医疗器械有很多种，你需要分析GB/T 16886系列标准的差异，以判断是否加强或放松，是模拟临床实验还是其他情况。

第八部分：生物安全性评价常见问题及解析

问题主要集中生物安全性研究不充分。应对策略如下：

• 参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》(2017年修订版）

• 病毒灭活验证报告

• 免疫原性研究

• 货架有效期验证报告常见问题及解析

第九部分：货架有效期常见问题及解析

问题主要集中在货架有效期验证的充分性，应对策略如下：

• 对于适用的国行标有相应要求的，建议参照执行。

• 无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)

• 含药医疗器械推荐进行实时稳定性验证。

• 验证项目选择需充分。

• 老化的试验温湿度条件需明确。

• 异常值的处理。

在验证项目选择上，应充分考虑，如产品技术要求制定了 10 个项目，货架有效期的最终时间点建议全性能测试。若有情况变化，如原要求 10 个项目，后仅验证两个，请提供充分依据和理由，视情况判断（一般很困难，不建议）。选择时避免重复。老化实验时，明确温湿度条件，如选用何种条件进行老化。注意异常值处理，可能出现偏方案、临时断电等异常值。遇此情况，需分析异常原因，如检测方法原因、可接受或不可接受原因，或产品到达指定地点后货架有效期变化等，请大家务必分析，遇异常不必隐藏。

 

第十部分：灭菌确认报告常见问题及解析

常见问题集中在灭菌确认报告不完整，特别注意一点，对于EO灭菌的残留研究应明确具体的测试部位。应对策略如下：

• 提交完整的灭菌确认报告。

• 环氧乙烷残留量的验证报告。

• 过滤除菌及无菌灌装。

• 辐照灭菌剂量的确定依据。

• 灭菌适用性的相关研究。

第十一部分：生产制造信息常见问题及解析

常见问题集中在忽视生产制造信息部分的重要性，容易遗漏许多信息，以下内容为审评人员比较关注的点。

• 明确关键工艺及特殊工艺。

• 明确各种加工助剂的使用情况。

• 明确杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况。

• 生产制造信息是开展性能验证及制定产品技术要求的基础。

• 如果采用过程控制的性能指标，需要提供验证报告。

以一个产品为例，该产品规模小、人体使用量少。若按技术要求进行戊二醛检测，生产企业将面临高昂的费用，难以承受。因此，需实施污染物过程控制，确保检测过程中戊二醛去除，并在合规范围内。提交验证资料后，审评将进行判断。若戊二醛未纳入产品技术要求，则面临产品风险。

第十二部分：产品说明书及标签常见问题及解析

这一点就不详细介绍了，本身说明书与标签有6号令的要求，当然目前CMDE已发布《医疗器械说明书编写指导原则》(征求意见稿) (回复 说明书 即可获得)，有以下考虑点值得关注：

• 《医疗器械说明书和标签管理规定》(总局令第6号)

• 相关产品的说明书编写指导原则

• 与申报资料一致性

更多医疗器械法规以及监管条例解读，请关注2023上海医疗器械创新展Medtec创新展。