导语：

本文为2024医疗器械展会Medtec转发的学习性总结，如我们所知，血管内导管产品作为一大类关键医疗器械，其安全性和有效性评价一直是监管和研发的焦点。本文旨在以血管内导管为例深入解析同品种对比临床评价思路，探讨其解决的关键问题、评价思路，并通过具体情形举例，为医疗器械的临床评价提供清晰的技术路径和方法论。

第一部分指导原则拟解决的问题

据了解，最初CMDE的目标是起草一个针对中心静脉导管产品的同品种对比临床评价指导原则。然而，在第一版草稿完成后意识到这些对比要求及其主要项目不仅适用于中心静脉导管，也适用于其他所有血管内导管产品。这就促使了《血管内导管同品种对比临床评价技术审查指导原则面市。

该指导原则拟解决的问题如下：

• 通用性问题：旨在解决医疗器械大类产品的通用问题，而不仅仅是针对特定产品的专项指导原则。
• 成熟产品的筛选：从众多血管内导管产品中筛选出成熟的产品，以明确哪些产品可以通过同品种对比路径进行临床评价。
• 同品种产品的确定：哪些产品可互相选为同品种产品？哪些不可以？
• 同品种对比的重点：在同品种对比过程中，我们需要关注哪些关键内容？

在考虑同品种对比的适用性时，我们注意到了血管内导管产品的几个关键特点：

• 成熟度：产品设计、结构及临床使用方法在多年中保持稳定。
• 标准和指导原则：有明确的标准（如YY0285系列）和指导原则可执行或参考。
• 非临床指标的完善性：产品拥有相对完善的客观定量非临床指标。
• 风险研究的完善性：对产品的不良事件和临床使用风险已有深入研究。
• 产品迭代完善性：前代产品较多，少见颠覆性
• 文献和经验数据的充足性：已上市产品拥有大量文献和经验数据，包括流行病学研究报告。

基于这些特点，不仅仅局限于血管内导管，只要产品符合以上6个特征，这些特征，它们就可以考虑通过同品种对比路径进行上市前的临床评价。

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第二部分 指导原则内容和评价思路

1.适用范围

首先，指导原则明确了血管内导管的定义。在此指导原则中，血管内导管指的是能够部分或全部插入或植入静脉或动脉的系统，用于建立血管与外界的液体或其他物质通路的单腔或多腔管状器械。此定义特指用于建立血管和外界的通路，不包括具有独立诊断或治疗功能的导管，如血管球囊扩张导管或影像导管。适用产品主要包括中心静脉导管（CVC）、经皮血管腔内导管（PICC）和外周静脉导管等。

2.同品种对比的基本原则

同品种对比的目的不是为了与其他产品对标，而是通过对比过程，考虑使用同品种产品的临床数据，以支持申报产品的安全性和有效性。同品种的选择应基于预期用途和技术特征的相似性。

当需要选择多个同品种产品进行对比时，如果一个产品无法完全覆盖所有需求，可以使用另一个同品种产品来补充。在血管内导管产品同品种对比时，除了功能完全独立的组件外，每个同品种产品应与选定的其他同品种产品进行完整对比，比较全项目，避免交叉归区。

在某些情况下，产品可能会牺牲一部分性能以实现另一部分性能的提升。例如，为了扩大管腔内径以实现更高的流量，可能会牺牲壁厚，从而影响断裂强度。在这种情况下，需要综合评价产品，无论选择多少个同品种进行对比，都要求对比全部项目。

对比项目的基本要求中列出了重点项目，表格中通常有16项，但这里并未全部列出。有些项目在对比产品时相对容易，例如执行标准，这类产品基本都会执行YY0285的标准，在对比过程中相对容易，不再重复讲解。

3.对比项目的基本要求

(1)基本原理

我们首先关注产品的基本原理，包括导管放置的位置和导管头端在人体中到达的解剖学部位。不同位置的导管可能具有不同的预期用途和风险。例如，某些导管的头端可能位于静脉中，而其他则可能位于动脉或其他部位。在评审中需要明确导管末端应达到的解剖学部位位置，并比较不同产品的功能原理，如特殊导管头端设计降低血管损伤或涂层设计减少纤维蛋白粘附，以降低导管相关性血栓的风险。

（2）结构组成

我们审视产品的结构组成，通常包括导管、固定翼和连接器等部件。在结构组成方面，我们应注意以下几点：

• 导管的分腔数量，例如四腔导管、五腔导管等，需要比较申报产品与同品种产品之间是否存在差异。
• 各腔的大小和分布，涉及内径的粗细等参数，以及导管主体横切面各腔的分布情况，例如三腔导管的均等分为三份的设计或不同形状的开口腔设计。
• 接头种类的区别，如正压接头或其他类型，以及它们的功能和安全性特点。
• 导管头端开孔的位置和数量，这对产品的流量和液体输送方式有直接影响，因此在比较结构时，需要清楚对比和描述前端开孔的位置和数量。
• 涂层的区别，这包括涂层材料、工艺和性能，它们对导管的耐用性和生物相容性至关重要。

 

（3）生产工艺与制造材料

生产工艺与制造材料是两个关键要素，也是审评经常卡的地方。以下是对这两项内容的详细讨论：

在原材料的比较中：我们需要重点关注与人体直接或间接接触的部分，例如导管、延长管、接头涂层以及不透射线物质等。原材料的比较应至少到化学名称的层面，以确保其相容性和安全性。

生产工艺的比较：生产工艺的差异可能会对产品的最终性能产生显著影响。对于血管内导管而言，置管、分腔、头端处理、涂层工艺等步骤都对产品性能有着决定性的作用。如果可能，应进行比较以揭示工艺差异如何影响产品性能或临床使用风险。然而，由于同品种产品可能不由同一生产商制造，获取详细生产工艺可能存在困难。在这种情况下，我们应关注申报产品自身的非临床或临床评价证据是否满足临床使用的基本要求。如果可以获得生产工艺信息，建议详细说明关键工艺，如涂层工艺，并比较涂层稳定性、覆盖均匀度、涂层可靠性和安全性等性能指标。

当无法获得生产工艺时，我们可以通过验证产品最终的性能指标来进行平行对比，以确保即使生产工艺不同，产品的最终性能仍能达到标准要求。

（4）性能要求

指导原则中列出的性能要求主要来自于YY0285系列标准。这些标准为医疗器械的性能提供了明确的评价标准。

对于有明确接受阈值的项目：如化学性能中的紫外线光度、环氧乙烷残留量，以及生物系统中的细菌内毒素等，行业标准中通常会设定明确的接受阈值。如果申报产品的性能达到这些阈值，则无需进行同品种对比，因为产品已经满足基本的安全性和有效性要求。

对于没有明确接受阈值的项目：如峰值拉力，需要进行详细的对比。峰值拉力是指导管在承受最大力量时的拉力值。尽管有最小值的要求，但达到这个值并不意味着产品在所有方面都与同品种产品相同。能够达到这样的实际实测差值可能由于产品本身的材料或者工艺等方面引起。我们所讨论的接受阈值主要是指检测完成后可以通过的阈值，而非规定最低和最高限值。因此，即使实际测量值都大于某个最小值，不同产品的实际性能可能会有显著差异。如流量或拉力数值，虽然给出低值或者允差阈值，但是并未设定最低或者最高限制。在这种情况下，我们需要进行对比。其中指导原则中规定了常见的对比项目，包括：

导管尺寸（应包括内径、外径、有效长度。水合导管应提供水合前后有效长度）

分腔情况（包括数量、形状、内径） 

头端构型（包括头端形状、开孔形态、开孔数量、开孔位置等）

是否为水合导管 导管刚性  导管伸长率 射线可探测 耐腐蚀性

流速（应包括各管腔、各额定压力下的流速）

管腔标识 

距离标识 导管各部分峰值拉力（包括头端、管状部分、导管座或连接器与管路之间的每个连接处及各管状部分之间的连接处） 

接头（包括类型、尺寸、形状等）  座的构型 耐压性能/爆破强度

抗负压性能/导管瘪扁 耐弯曲疲劳 

涂层性能（包括涂层均匀性、可靠性、涂层功能相关指标等）

血管内导管同品种对比临床评价技术审查 指导原则

（5）适用范围

适用范围是指导原则中的一个重要部分，它详细说明了产品的预期用途和适应症。适用范围的对比主要包括以下几个方面：

1. 与人体接触的方式：短期导管（小于30天）和长期导管（大于30天）的差异需要进行详细对比。

2. 适应症：不同的导管可能具有不同的功能，如输入药液、抽取积液或血液，以及输送其他器械。

3. 配合使用的器械：某些导管可能需要与特定的心电监护设备或其他器械配合使用。如果这些配用设备需要详细写出规格型号，应将其写入适用范围中。

4. 适用人群：适用人群主要分为成人、儿童和新生儿。

 

（6）使用方法

使用方法是指导原则中的另一个关键部分，它详细说明了产品的操作步骤和注意事项。使用方法的对比主要包括以下几个方面：

1. 导管的预处理：导管前端在出厂销售时可能没有经过处理，或者进入人体导管部分需要进行一些操作才能使用。这些处理方法包括导管的前期弯曲剪切、蘸水激活涂层和润滑涂层等。

2. 不同的置换方式：置换方式可能与导管录入血管或入路位置有一定差别，例如从上腔静脉进入或者从股静脉进入。

3. 配合其他产品使用的方式：常规盲穿导管可能采用穿刺和X射线定位方法进行置管，而一些中心静脉导管只需要心电监测或者在超声引导下进行置管。因此，置管方式的不同也属于操作方法的对比差异.

 

（7）防范措施和警告

首先2024医疗器械展会Medtec认为我们需要对比已知的不良反应，例如术中和术后的并发症。对于不同导管而言，例如尖端植入的解剖学部位不同，例如入静脉或者入动脉导管，可能产生术中并发症不同，因此应该作为差异项进行列出。另外药物相容性警示信息可能与产品所使用的原材料更相关，其他包括与其他配用药物，例如消毒剂相容性解释、增塑剂警示信息以及可能的误操作或者性能失效。例如导管具有防针刺功能，在功能失效情况下，我们应该采取哪些处理或者防范措施。

第三部分 差异分析及证据提供

在分析完之后，我们就进入到了最重要的环节，即差异分析及证据提供。在这一方面，我们有个基本要求：所有差异均应逐一分析，通常在16项对比表中对比出的所有差异应逐条分析并提供支持性资料。例如，对比出结构存在差异，接下来的分析是结构差异是否对临床使用或操作过程中产生风险或不利影响。如果分析未产生不利影响，就需要提供相应证据。证据可能是非临床台下实验、动物实验或临床数据等，这些都属于临床产生不利影响的支持性资料。差异分析和证据提供有三个需要注意的问题。

（1）产品的相对优劣

产品的性能并不总是可以简单地比较，例如血管内导管类产品，其性能指标的差异可能需要综合评价产品的临床收益风险。例如，扩大管腔与吸声管壁之间的利益关系平衡，这些性能指标的常见差异需要综合考虑。

（2）性能要求的比较

性能要求并不一定需要与同品种产品的数据进行对比。当国家和行业标准中未给出现值的指标需要真正与同行对比时，注册申请人可以选择采用相同检测方法下的实测值进行对比。也可以从是否能够满足临床实际使用需求的角度论述差异是否对临床使用产生不利影响。

例如，在流量要求的标准中，规定了项目的标称值允差和测定方法，但并未明确规定产品的流量标签值。注册申请人可以购买同品种的产品进行实测，或者从临床实际使用需求情况描述为何设计流量标称值并且在允差范围内满足临床使用需求。

（3）性能对比的广泛性

性能对比不应仅限于已有标准，有些可能并未列入标准或者产品技术要求，但对产品性能生产监控或者临床使用都是极为重要的指标，应该进行对比分析。

例如，侧孔形态、功能以及尖端特殊设计，例如尖端设计或者开孔方式，并非常规最常见的打孔形式。这些指标可能并未在标准中直接提及，因为标准未提及，所以企业在产品技术要求中可能不会明确写出。侧孔对产品实际流量、临床使用过程，包括是否容易堵管等，以及是否容易形成血管尖端导管相关性血栓，这是非常重要的影响。因此，在描述侧孔形态功能和尖端特殊设计时，建议将其作为性能要求项目，列入16项对比中。

第四部分 同品种产品数据的使用

通常情况下，多数情况可通过非临床数据证明与同品种产品的差异不产生不利影响。除了宣称具有抗感染、抗血栓功能涂层的安全、有效性外。

目前很多结构形式和组成相对成熟的血管内导管，可能不需要人体数据证明差异是否一定产生影响，这可能通过台架实验或者动物实验就可以证明，目前难以证明需要人体数据的主要是宣称具有抗感染、抗血栓功能涂层的案例。也就是说如果台架实验和动物实验完善，那么很多产品不再需要人体数据。抗感染和抗血栓功能需要人体数据方面的证据特点有以下几项：

• 需要大量临床数据和样本量才能得出统计学结论。抗感染和抗血栓功能并非我们之前批准过的，例如抗细菌粘附或者抗蛋白粘附等功能的宣称，这些功能可能通过体外实验得出结果。因此，具有临床结局宣称的抗感染和抗血栓需要较大临床数据支持。

•  上市后的临床应用中产生的数据更适于辅助判定这类产品的安全性。特别是临床结局与患者的相关性情况，手术方式和术后护理可能会影响血栓或者感染过程。整个影响因素非常复杂，例如在临床实验中，我观察到患者发生感染和血栓，追溯到与产品直接相关是非常困难的事情。因此，证明他能够正面抗感染或者抗血栓是非常困难的事情。另外在常规上市前，通过盐碱设施设计的临床实验不容易体现出产品用于真实世界的情况。真实世界的情况非常复杂，每家医院或者全国各地的手术方式以及手术后护理标准都存在一定差异，这些差异导致最后的感染率或血栓发生率有所不同。因为影响因素多，所以在真实世界中体现的情况明显多于上市前临床实验中能体现的情况。

• 不良事件与导管相关性的判定，判定描述和依据非常重要。例如我们需要确定这次感染发生与导管相关。这种判定过程应该遵循目前公认或者证据性较强的判定方式。

我们应该如何在这项工作中采用这种方式？导则中提出了一些建议：

（1）利用流行病学数据

流行病学数据可以提供临床使用安全性的指导。在产品上市前，可以收集最新的脑部血管内导管或特定类型导管，如PICC导管的感染发生率和病死率等数据。这些数据可以在多个杂志或统计学报告中找到，并与同品种产品或已申报产品的安全性临床数据进行对比，以提供更广泛的流行病学调查数据支持。如果能够证明自己的产品在流行病学数据上明显优于同品种产品，这可以作为提交的一部分证据。

（2）收集同类产品的数据

对于具有相同特征的同类产品，例如使用相同抗生素涂层的导管，可以收集这类产品的数据。尽管涂层在不同导管上使用，但其功能相同，如抗菌或降低局部感染。通过收集同类产品的数据，可以分析共性问题，从而验证产品在降低感染方面的有效性。

（3）采用综合路径的临床评价方式

临床评价并非单一路径，可以采用多种方式。在比较同品种产品后发现差异，可以通过其他路径进行证明，例如开展针对差异的临床实验，或者按照境外临床实验导则提交境外临床研究。这些路径都可以接受，综合路径的临床评价方式往往能够提供更全面的证据。降低细菌定植的效果通常可以在临床前的台架实验或拔管后对细菌净值的情况得出明确结果。然而，是否能够通过简单的小样本上市前的临床实验得出结论，可以通过上述建议来帮助获取合适的证据。

第五部分 同品种对比中常见情形举例

1. 不同留置时间的血管内导管间对比？

我们常说的是短期导管和长期导管，即非血糖式导管和隧道式导管。在选择同品种产品时，例如CVC导管，一个大于30天的长期导管与小于30天的短期导管在结构和材料使用上确实存在差异。然而，在对比过程中，长期导管和短期导管在非临床部分、性能指标部分以及适用范围部分的关注点基本相同。这意味着它们可以作为同品种产品进行对比。在临床实验中，小于30天的时间范围内，长期导管和短期导管的有效性和安全性指标是相同的。差异主要体现在大于30天后的临床安全有效性证据部分。如果这两个产品互为同品种产品，小于30天的部分可以进行比较。对于长期导管，如果与短期导管相比，申报产品应补充大于30天植入的安全和有效性证据。

2.带有涂层和不带有涂层的血管内导管间对比

涂层的功能主要包括增加润滑性能、抗细菌定植性能、抗血管和抗血栓等。当选择不带涂层血管内导管作为同品种产品时，涂层差异是否会产生不利影响，这需要通过血管内导管的自身数据或其他证据进行证明。

（1）涂层功能的影响

涂层差异可能会影响导管的性能，尤其是在抗感染和抗血栓方面。润滑性能和抗细菌定植性能可以通过产品自身申报和非临床数据证明，但抗感染和抗血栓两种功能可能需要后续的临床数据进行证明。

（2）其他证据的应用

在其他情况下，如果同种涂层先用于不同产品上，并且面临相同问题时，可以考虑使用同种涂层的临床数据作为辅助证明。例如，如果一种涂层已经在其他产品上验证了其抗感染或抗血栓的效果，那么这些数据可以作为选择不带涂层导管作为同品种产品的支持证据。

3.使用不同主要原材料的血管内导管间对比

通常，不同材料的同种血管导管的物理化学和生物性能需要符合YY0285相关的系列标准。

一般情况下不同材料的同种血管内导管，由于其物理、化学、生物性能均需要符合YY0285系列相关标准，同种导管间其性能具有可比性，因此不同材料的同种导管可作为同品种产品。由于材料特性导致的差异，如材料安全性等指标可通过申报产品自身数据或其他证据，如同种材料的临床应用情况等，证明上述差异不带来不利影响。 当难以获得同品种产品部分原材料信息时，也可将无法进行对比的部分作为差异项，参照上述原则提供申报产品自身数据或其他证据证明该差异不带来不利影响。

（1）性能的可比性

同种导管间的性能具有可比性，例如拉力、尺寸和结构等。如果是同种导管，例如都是CVC产品或者PVC导管，那么它们之间的性能要求具有可比性，因此不同材料的不同种导管可以作为同品种的产品。这里所说的不同材料是指主材料不同，而同种导管是指同一类导管。例如，聚氨酯和硅橡胶的主材料不同，但它们可以互为同品种。

（2）材料差异的影响

由于材料特性导致的差异，例如材料的安全性，我们可以考虑颗粒物或者材料本身的拉力拉伸长度等性能指标。这些可以通过申报产品自身的数据或者其他可以提供的证据证明。例如，可以使用同种材料进行临床应用，如聚氨酯和硅橡胶进行比较，聚氨酯也有上市的材料，有很多种方法可以获得同种材料的临床应用情况。

（3）支持性证据的提供

无论选择了第二种同品种产品，还是对同种材料的临床应用有一定的数据收集，都可以证明这个差异并没有产生不利影响，作为支持性证据。当难以获得同品种产品部分原材料信息时，可以将无法对比的项目作为差异性，按照上述思路直接提供申报产品自身的数据或者其他证据。这里的证据和其他证据指的是刚才提到的同种材料的临床应用情况，共同证明差异不会带来不利影响。

（4）处理未知原材料的情况

如果无法比较选择的同品种产品的原材料，或者只知道其通用名而不知道具体牌号，我也可以采用自身数据的方式来对比差异性的支持性资料。

 

4.不同临床置管操作方法的血管内导管间对比

植入式给药装置的导管头端可植入静脉、动脉、腹膜内或椎管内（鞘内/硬膜外）等部位，仅用于非血管内的适应症的产品也可参照本指导原则进行临床评价。导管头端植入位置不同的产品也可以作为同品种产品进行对比，其中应重点对比适应症、产品结构、头端构型、流量等方面的差异，提供不对临床使用产生不利影响的证据。

医疗器械评审中，一个关键问题是不同的临床置管操作方法，如盲穿与心电信号引导的血管内导管之间是否可以比较?。这已经有明确的例子，如某些产品过去是盲穿，即穿刺后通过X射线定位，而现在很多产品通过心电信号引导来定位。

(1)操作方法的差异

如果申请人宣称使用心电信号引导方法可以降低导管异位等术中并发症风险，提高导管头端到达预期位置的精确度，减少手术时间，减少医生与患者的视线暴露时间等，那么这些患者受益的宣称需要提供单独的置管有效性证据。

(2)产品的可比性

我可以将这两个产品作为对比，特别是如果这两个产品管体本身没有太大差别，而差异仅在导引设备上。我可以通过操作方法作为差异项，单独提交证据时可以直接证明差异项对临床使用不产生不利影响，而其他项目可比。

(3)差异项的影响

因此，二者术后产品的植入式与术中导引措施的差异并非直接相关，它们之间可以互相作为同一种产品。这表明，虽然临床置管操作方法不同，但只要产品的其他关键特性相似，就可以进行同品种对比。

 

5.导管包产品与单独血管内导管产品间对比

一般情况下，其中血管内导管作为导管包中最主要组件，与同种单独血管内导管产品可互相作为同品种产品。导管包中的血管内导管可能经过二次灭菌，与单独血管内导管产品此方面差异，可通过灭菌验证报告证明二次灭菌不对CVC产生不利影响。导管包中的附件大部分已列入豁免临床试验目录，因此附件也可选用其他评价路径进行评价。

(1)导管包的组成

导管包中的所有产品x都可以在同台置管术中使用，包括手术刀敷料等。血管内导管通常作为导管包中最主要的组件。

(2)同品种产品的选择

选择的同品种产品是与导管包中血管内导管相差无几的单独管子，但不打包，不与其他产品包装在一起。在满足前期相似的生物范围和结构组成等的前提下，单独的血管内导管可以互相作为同品种产品。

(3)值得注意的差异

导管包中的导管可能已经经过二次灭菌，而单独的血管内导管产品可能仅经过一次灭绝。因此，可以通过非临床验证手段证明二次灭菌不会对导管本身产生不利影响。

(4)附件的临床数据支持

导管包中的附件部分已经被列为后面临床实验目录，因此这个附件不再需要更多临床数据支持。

 

6.植入式给药装置不同导管头端植入位置间对比

植入式给药装置的导管头端可植入静脉、动脉、腹膜内或椎管内（鞘内/硬膜外）等部位，仅用于非血管内的适应症的产品也可参照本指导原则进行临床评价。导管头端植入位置不同的产品也可以作为同品种产品进行对比，其中应重点对比适应症、产品结构、头端构型、流量等方面的差异，提供不对临床使用产生不利影响的证据。

（1）植入性给药装置的对比

虽然它在标准YY0285系列中存在，但并不完全符合血管内导管的定义。导管的头端可以进入静脉或动脉，也可以进入腹膜内或椎管内等部位。这种情况在标准中有注释，即使导管的头端不进入血管，我们也可以遵循血管内导管的相关标准和导则要求这类产品。

(2)产品对比的适用性

如果仅用于非血管内胆管的适应症产品，那么不需报告静脉动脉的头端植入位置，只将其放在腹膜内或椎管内。同样可以参考指导原则进行临床评价。导管头端植入的位置不同，产品可以互相作为同一种产品进行对比。

(3)同品种产品的对比

例如，申报的产品是导管头痛药植入椎管内用于镇痛的植入性给药装置，而同品种的产品批准的适用范围是静脉或动脉给药。这样的产品作为同品种互相对比时，主要应重点对比适应症、产品结构、头端构型流量等方面的差异，并提供对临床使用不产生不利影响的证据。

7.不宜作为同品种产品的情况

血液净化用CVC和输液用CVC，由于两者在适应症、适用人群、检测项目、生物学评价、临床使用、已知不良事件等各方面均不相同，是两个不同的产品，因此血液净化用CVC和输液用CVC互相不宜作为同品种产品。

文章来源：器械研发那些事