2024有源医疗器械创新论坛：器械研发那些事
2024-11-19
第一部分：有源医疗器械注册申报资料共性问题
2024有源医疗器械创新论坛指出几个与申报资料无关的误区：
误区一：理所当然地认为已经上市的不用再提交相关资料
不能简单地认为“我已经拿证了，所以什么都不用交了”。
情况一：作为产品组成部分。例如，激光光纤和超声探头这类附件，即使它们已经单独上市或在其他证明中上市，当它们作为新产品的组成部分重新申报时，仍需提供完整的注册申报资料。这是因为申报资料需要体现产品的整体性和完整性，而不仅仅是组件的上市情况。
情况二：组件作为配合使用，不是产品的组成部分。如果这些组件只是作为辅助工具与主设备配合使用，那么它们本身的资料可能不需要提交，但作为组成部分的所有资料仍然不可或缺。
误区二：理所当然的认为交到这个申报产品目录下的资料都属于这个产品
不能轻易认为提交到申报产品目录下的资料都属于该产品。
2024有源医疗器械创新论坛指出，只有当提交的资料证据完整，并且与申报产品建立逻辑联系时，才能被视为该产品的资料。这需要在申报资料中明确体现产品信息，如制造商型号、产品名称等，以确保资料与申报产品的对应性。我们需要认真对待申报资料的准备和提交工作，确保资料的科学性和完整性。
误区三：理所当然的认为只要申报资料交了就会获得批准
不能认为只要提交了资料就可以获得批准。
提交的资料需要满足科学性和逻辑性要求，并且与申报产品建立明确的联系。如果提交的资料不完整或不符合要求，即使已经提交了相关资料，也无法获得批准。这里的完整性，个人认为至少包括证据和证据链及逻辑的完整性。
接下来介绍常见的问题：
问题1. 签章问题
国产产品：通常只需盖公章即可。
进口产品：要求更为严格，所有原文资料需由申请人签章，包括生产企业资格证明、上市证明等。
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第三方文件：特别容易被忽略，需确保签章完整。
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签章位置：通常在文件封面或结尾，包含文件编号、名称等信息。
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批量签章：若文件众多，可列清单注明签章文件名称和标准号。
问题2. 型号问题
研究资料：需明确列出研究产品的名称和型号。
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其他厂家资料：除非符合特定情况（如并购、技术转移），否则需提供授权书。
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型号一致性：需说明不同型号之间的关系，确保其代表性。
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同厂家典型性：技术转移后需提供等同性说明，包括原材料、生产工艺、性能参数等。
问题3. 研究方案和非临床概述缺失
研究方案：121号公告明确要求提交，但常见缺失。常见的研究方案缺失缺失包括：
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3.5.1化学和物理性能涉及研究资料，应提交研究方案和研究报告；
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3.5.4软件研究中涉及验证确认，应提交计划和报告；
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3.5.5生物学特性研究涉及试验验证的，应提交试验方案；
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3.5.7清洁、消毒、灭菌研究，应包含方案和报告；
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3.5.8动物试验研究，应包含方案和报告；
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3.7稳定性研究，应包含方案和报告。
根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。 根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过文献研究、实验室研究、模型研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。
特别是组成多，型号多的产品，概述中应描述对哪些组成、哪些型号开展的研究。
应详细具体，不能仅仅是适用不适用的描述，适用的具体见相应的资料，应概述研究方法和结论。例如按照GB/T16886.5标准开展了细胞毒性试验，结论为无细胞毒性。文件见CH3.5.6 +文件名称。
明确内容：明确哪些消毒，哪些灭菌，清洁消毒灭菌工艺是什么，一次性使用还是重复使用等等，分别对应哪份文件。
同一研究题目下多份文件的，应说明文件的关系。哪个是方案，哪个是报告，对应哪个组成，研究目的……
4. 变更注册说明
在47号令《医疗器械注册与备案管理办法》七十九条中有明确规定变更注册的情况:
已注册的第二类、第三类医疗器械产品，其设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，注册人应当向原注册部门申请办理变更注册手续；发生其他变化的，应当在变化之日起30日内向原注册部门备案。
注册证载明的产品名称、型号、规格、结构及组成、适用范围、产品技术要求、进口医疗器械的生产地址等，属于前款规定的需要办理变更注册的事项。注册人名称和住所、代理人名称和住所等，属于前款规定的需要备案的事项。境内医疗器械生产地址变更的，注册人应当在办理相应的生产许可变更后办理备案。
《医疗器械注册与备案管理办法》七十九条
当说明书发生更改，应走说明书更改途径，若涉及研究资料，需提供相应研究资料。发生其他变化的（如工艺），注册人应当按照质量管理体系要求做好相关工作，并按照规定向药品监督管理部门报告。
5. 软件和网络安全问题
《医疗器械软件注册审查指导原则（2022 年修订版）》规范医疗器械软件注册申报，明确软件安全性级别划分及申报资料要求，涵盖独立软件与软件组件，助力保障软件安全性与有效性。《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022 年修订版）》聚焦具有网络连接或采用存储媒介进行数据交换的医疗器械，规定网络安全相关注册申报资料要求，强调全生命周期网络安全管理，确保产品网络安全特性符合要求，防止网络安全风险对医疗器械使用造成不良影响。
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指导原则：需按照指导原则执行，确保各级目录下内容具体。
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自研软件与现成软件：自研软件和现成软件需要分别提供研究资料。尽管如此，形式上可以将这些资料整合为一份文档，但内容上必须明确区分。
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交互操作性研究：在立卷过程中，因未能正确处理软件之间的互操作性问题而被退回的情况十分常见。这涉及到软件间的电子接口连接。对于那些不涉及影像类或系统的治疗类设备，可能还需要进行枯燥性研究、网络安全研究等。
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网络安全：管理、需求规范、验证确认等，提供软件的研究资料，注明网络安全情况。
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软件：需求规范，提供所属医疗器械的，注明软件情况。
6. 质检规定
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产品技术要求：国行标CMA，其他在报告备注中注明检验能力
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生物学：CMA
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研究资料：资质不做要求
第二部分：研究资料——联合使用
研究资料与综述资料中关于联合使用的区别：研究资料用于证明特定的安全性和有效性，而综述资料主要是描述信息。联合使用时，常见的问题是提供了描述而非研究资料，即仅仅描述了与谁联合使用以及如何联合使用，而没有提供足够的研究数据来证明联合使用的安全性和有效性。
1. 常见的联合使用类型：
有源医疗器械与医疗器械联合使用：主机+附件、治疗设备+影像类+监护类、治疗设备+导航类、辅助设备（测温、冲洗、照明等)
有源医疗器械与药物联合使用：输注类、熏蒸类、雾化类、、光学类、等离子、血管内OCT
有源医疗器械与IT设备联用：眼科诊断设备、独立软件、影像设备
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2.研究的底层逻辑
证明其配合在一起使用时，能实现预期用途，且没有安全风险。因此应进行如下研究：
（1）应当提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。
（2）联合药物使用的，应当提供药物相容性研究资料，证明药品和器械联合使用的性能符合其适应证和预期用途。
需要注意以下事项:
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不是实现同一预期用途的联合使用：在其他研究资料（CH3.8）提交（例：磁共振兼容研究） ;
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不一定是单独进行的研究，可合并检验检测、动物试验、临床试验等进行，但需能够模拟临床联合使用时的安全和性能。
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独立软件与硬件平台的研究：可在软件研究资料中提交，进行说明。
案例1：热活检钳
需要与高频手术设备和内窥镜联合使用，特别注重取出组织的操控性。必须在模拟消化道的环境中进行联合使用验证，以证明能够实现预期用途。
考虑到消化道内窥镜通道细长 且弯曲，应模拟临床最不利的 情形进行与消化道内窥镜的联合使用验证：最细的工作通道，最长的下消化道内窥镜、最小的组织样本、在下消化道的模型中、组织样本顺利取出……..验证产品的操控和组织夹持性能。
不能简单地将消化内镜放置一旁而进行操作，这种做法显然无法验证其在实际使用中的有效性。正确的做法是使用消化道模型，模拟真实的消化道环境，通过曲里拐弯的方式将内窥镜插入，并配合手术器械进行操作，最终取出组织样本。这一过程即为联合使用验证，是证明器械能够实现预期用途的关键步骤。
最需要注意的是：这种联合使用验证，是不是可以通过动物试验代替，答案是否定的。即便已经进行了动物实验，也不能完全证明器械在人体消化道内的操作效果，因为动物与人的消化道结构和反应存在差异。因此，联合使用验证尤为重要。通过这一验证过程，可以实际检测并确认手术器械在操作中的操控性和组织加持能力。
联合使用验证的独特性：这种性能不能通过性能检测、安全检测、动物试验、临床评价验证来完成。作者之前有个产品是通过临床试验进行的临床评价，发补的时候发补了模拟使用（产品组件需要联合内窥镜使用），当时还纳闷，现在知道了原因。唯有在实际模拟消化道环境的条件下进行联合使用研究，才能确保器械的性能和安全性符合预期用途。
案例2：药物相容性
当产品与药物联合使用的时候，则需要考虑这一性能的研究，比如有冲洗通道的手术器械以及管路、等离子手术器械、血管内导管、熏蒸、雾化（呼吸机）、输注类等产品。
药物相容性研究，需要考虑2个重要的方面，一是对药物有效性的影响，二是安全方面。
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对药物吸附研究-药物有效性：需要精确给药或者浓度控制的情形例如胰岛素泵需要精确控制药物浓度，如果器械对药物有吸附作用，会影响疗效。需要验证器械对药物的吸附作用。
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器械迁移至药物中的可沥滤物研究：在与药物共同作用的环境下，器械是否会释放颗粒物，这些颗粒物最终会到达人体中，影响安全性。验证原材料、添加剂在临床使用过程中的溶解到药液中。
开展药物相容性试验，可参考以下指导原则或标准：
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一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则
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YY/T1550.1-2017 一次性使用输液器具与药物相容性研究指南第1部分：药物吸附研究
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YY/T1550.2-2019 一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第2部分：可沥滤物研究 已知物
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YY/T1550.3-2024 一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第2部分：可沥滤物研究 未知物
同时需要在说明书中注明药物相容性信息需写明以下信息：申请人已研究药物的相容性信息；“禁止用于输注与本产品不相容的药物”。
4 特别的说明
如联合使用的安全有效性可以被检测、动物试验、临床试验等代表，可不单独开展研究，但应说明联合使用验证的相关情况：
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测的哪些条款
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是否体现联合使用的设备
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是否包含联合使用相关的评价
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相关内容出处（即使这部分内容的资料可以在其他部分找到，也需要明确指出这些资料的所在位置，并确认资料中是否详细描述了相关设备的使用情况）
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以上研究如何验证了联合使用的安全有
第三部分：研究资料——生物学特性
1.常见问题
常见问题如下:
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生物学试验报告未体现样品规格型号
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不是成品，各个原材料(需要特别注意)
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未按实际使用进行清洗、消毒、灭菌
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因已在其他注册证上市而不提交研究资料
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未描述污染物、残留物、析出物、降解产物等
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试验项目与预期用途不符
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特部位的刺激：眼、口腔、阴茎、直肠、阴道
问题一：生物学检测报告等同于生物相容性评价资料。
应对对策：
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按照《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械 [2007]345号)提交生物相容性评价报告。
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如果豁免生物学评价需要说明原因。
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如果开展生物学评价需要明确路径，
在此基础上再提交生物学检测报告。
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重视化学表征的作用。
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注意考虑完全适用的强制性标准对生物相容性的具体要求。
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注意与GB/T 16886系列标准的符合性。
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开展综合的生物相容性评价。
应对对策：
可以采用其他型号同类产品的生物学评价报告，遵循以下条件。
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对于可能影响生物学评价的因素进行充分的对比。
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基本因素主要包括：材料化学组成、各组成材料比例、产品物理结构、表面特性、生产工艺、灭菌方法、原材料供应商及技术规范、内包装材料
(液体、湿态保存产品）等。
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不存在差异可以采用。
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存在差异，补充相应的化学表征或者生物学评价资料。
应对对策：
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明确取样、制样的具体情况。
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明确浸提比例及浸提条件。
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明确浸提介质。
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明确是否稀释、稀释的原因、稀释倍数的确定依据。
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试验项目注意不要遗漏。
应对对策：
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说明无法符合GB/T16886 系列标准的具体原因。
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分析与GB/T 16886 系列标准要求的差异。
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开展综合评价。
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制造产品所用材料来源或技术条件改变时；
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产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时；
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贮存期内最终产品中的任何变化；
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产品用途改变时；
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有迹象表明产品用于人体会产生副作用
在处理由多个组件构成的设备时，必须明确指出哪些组件需要经过清洁、消毒或灭菌处理。特别是生产企业，他们需要详细说明哪些组件将在何处进行再处理，以及将采用何种清洁、消毒或灭菌工艺。
常见问题包括以下内容：
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未明确哪些组成需要清洁、消毒、灭菌
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未明确清洁、消毒、灭菌工艺
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未明确一次性使用还是重复使用
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未明确生产企业消毒灭菌还是用户消毒灭菌 •未提供清洁、消毒、灭菌有效性研究（是针对申报器械有效而不是该工艺有效）
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验证的产品与申报产品关系不明
根据121号文件的注册资料申报的要求，可以看出对于这一部分的具体要求：
（1）生产企业灭菌：应当明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌验证及确认的相关研究资料。
（2）使用者灭菌：应当明确推荐的灭菌工艺（方法和参数）、所推荐灭菌工艺的确定依据以及验证的相关研究资料；对可耐受两次或多次灭菌的产品，应当提供产品所推荐灭菌工艺耐受性的研究资料。
（3）使用者清洁和消毒：应当明确推荐的清洗和消毒工艺（方法和参数）、工艺的确定依据以及验证的相关研究资料。
（4）残留毒性：若产品经灭菌或消毒后可能产生残留物质,应当对灭菌或消毒后的产品进行残留毒性的研究，明确残留物信息及采取的处理方法，并提供相关研究资料。
（5）以非无菌状态交付，且使用前需灭菌的医疗器械，应当提供证明包装能减少产品受到微生物污染的风险，且适用于生产企业规定灭菌方法的研究资料。
2024有源医疗器械创新论坛了解到，在验证过程中，我们可以将清洁与灭菌研究合并进行，以寻找最不利的微生物水平。通常，刚从生产线上下来的产品内部已经经过清洁处理，相对较为干净。但如果包装不当，在搬运和运输过程中可能会受到污染。这种污染会增加产品的微生物水平和负载水平，因此在验证时需要考虑最不利的微生物水平，并进行相应的灭菌研究。
关于消毒灭菌工艺，有些产品可能采用多种清洁、消毒或灭菌方法，如手动、自动消毒，无二醛消毒，邻苯二甲醛消毒等。每种工艺都需要提交相应的研究资料，并且说明书中的资料应与提交的研究资料保持一致。
清洁作为新增且独立的过程，需要单独提交研究资料，不能与消毒灭菌资料合并。清洁过程非常重要，要求单独进行验证。通常有手动和自动两种清洁方式，如果设备支持两种方式，都需要进行验证。对于手动清洁，需要详细说明每个步骤的具体操作，包括清洗时间、使用的水质和温度等，并按照说明书规定进行验证。如果是自动清洁，需要说明自动清洁设备的具体情况和设置条件，并按照说明书中生成的条件进行验证。
在确认清洗过程时，需要证明清洗剂与器械的相容性良好，不会损坏或洗坏器械，并且能达到清洗效果。我们要求在说明书中规定验证用的清洗剂，并说明冲洗水的类型、使用纯水还是无菌水以及类型和质量。由于自来水或生理盐水可能会引入额外的污染，因此通常不建议使用它们作为冲洗水。需要明确冲洗时间、温度和重复次数等，并制定清洁工程的验收标准，确保符合清洁目的，并体现验收要求和标准。
对于使用保护套的情况，如超声探头等腔内设备，无论是清洁还是消毒灭菌，验证要求都与保护套相同。由于保护套可能存在破损风险，因此需要考虑这一风险，并在验证时按照未保护的情况进行。
清洁过程必须建立污染物模型，以模拟临床使用情况。例如，呼吸道和消化道的污染物模型应有所不同，因为它们的污染类型不同。在建立污染物模型时，需要与临床医学用途保持一致，并考虑最不利的情况，如污染最多、清洗最困难、洗的时间最短、洗的温度最低等。例如，喉镜在手术过程中可能会受到血液和喉部粘液的污染，因此污染模型应模拟这两种混合物。在验证时，必须按照说明书规定的最不利条件进行，如浸泡时间和冲洗温度等。
在清洁过程中，我们要求采用定量方式进行确认，不能完全依赖目视观察。必须使用定量物质，如蛋白质，来减少污染物。接种部位应选择最不利且难以清洁的位置，如细长管道的内部。模拟使用主要考虑多次使用过程中污染物的累积，因此需要模拟多个使用循环，并设置阴性对照组和阳性对照组。在清洁后，需要对污染物残留进行评估，包括内表面和外表面。例如，如果外表面没有典型性，那么内表面才是最难清洁的，说明书里已经规定了这些要求。
稳定性研究是医疗器械申报资料中的一个重要模块，涉及对产品性能、安全性和包装稳定性的全面评估。在121号公告目录中，稳定性研究与3.5研究资料是并列关系，而非从属关系。稳定性研究主要关注产品在经历时间推移和空间变化后，其性能是否仍能保持与最初设计时的一致性。
稳定性研究的底层逻辑，包含两个层面的考量：时间平移和空间平移。时间平移主要涉及产品的货架有效期，即产品在储存一定时间后，其性能和安全性能是否仍能满足要求。例如，如果声称产品的货架有效期为三年，就必须证明三年后产品的性能和安全性与初始状态一致。使用稳定性与货架有效期类似，特别是对于有源医疗器械，需要考虑产品在使用多年后的性能稳定性。
空间平移则涉及产品在不同环境条件下的性能表现。这包括温度、湿度、海拔等因素的变化对产品性能的影响。例如，有源医疗器械的使用环境可能涉及一定的温度和湿度范围，需要证明产品在这些条件下仍能保持性能稳定。此外，运输过程中的颠簸和碰撞也可能影响产品的性能，因此需要对此进行评估。
在申报资料中，常见的问题包括：
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使用稳定性研究未包括使用环境稳定性
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未开展使用稳定性研究，仅为理论分析
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对部件开展的稳定性研究
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未对稳定性试验后的产品进行性能和安全试验
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使用稳定性试验不能模拟最不利的临床使用情形
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未考虑影响稳定性的各种因素：环境、电、机械等应力
特别需要注意的是，对于有源医疗器械，还需要考虑机械应力和电力因素对产品寿命的影响。例如，对于无源产品，老化主要受环境影响，可能导致包装失效和材料老化；而对于有源医疗器械，环境因素可能并非主导因素，机械应力和电力因素也需要考虑。
在稳定性研究中，需要特别注意以下几点：
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环境稳定性研究：环境稳定性研究，因为它是使用问题研究，所以通常不会忽略时间位移和时期限的研究，然而环境的研究容易忽略。虽然技术要求指导原则不要求在技术要求中详细描述环境实验，但这并不意味着可以忽略环境稳定性研究。环境稳定性研究应在稳定性研究模块中进行详细描述。
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实用性研究：实用性研究不仅仅是理论分析，需要进行实际实验以验证产品的使用期限。
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部件稳定性研究：部件稳定性研究需要考虑部件与成品的工作状态是否一致，以及部件是否能模拟成品的工作状态。
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系统安全测试：在进行碰撞、运输、老化等实验后，需要进行系统安全测试以证明产品的性能和安全性能未受影响，而不是只做了相关试验。
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临床最不利使用情况：需要考虑临床最不利的使用情况，如使用期限最长、输出最大等，并进行相应的性能和安全检测。
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上市后数据的使用：上市后数据可以作为参考，但需要建立完整的证据链，证明产品在实际使用中能够达到声称的使用寿命。
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同类产品数据的参考：可以使用同类产品的数据作为参考，但需要解决科学性和逻辑性问题，确保数据的可比性和代表性。
为了帮助大家更好地理解稳定性研究的逻辑和重要性，我将分享几个典型的案例，这些案例在技术审评过程中被认定为不符合要求。这些例子将帮助大家避免在申报资料中犯类似的错误。
案例一：激光治疗设备的使用期限研究
在某些申报资料中，激光治疗设备的使用期限研究仅提交了激光器说明书。这种做法是不可接受的，原因如下：
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科学性问题：激光器件的工作状态与激光治疗设备的工作状态可能并不相同。因此，仅凭激光器的说明书无法证明激光治疗设备的寿命。
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性能和安全性验证：需要提供实验数据，证明激光器在经过一定时间的使用后，其性能和安全性仍保持不变。如果缺乏这些数据，我们无法认可仅基于说明书的寿命声明。
案例三：上市后数据的利用
上市后数据可以作为评估产品稳定性的参考，但需要确保数据的真实性和代表性。在某些申报资料中，上市后数据仅提供了销售数量、维修次数等信息，而缺乏对产品实际使用情况的详细描述。这导致我们无法判断这些数据是否能够代表产品的最不利使用情况，以及是否能够证明产品在实际使用中能够达到声称的使用寿命。
最后我们总结下，稳定性研究包括：货架有效期、使用稳定性及运输稳定性研究。
货架有效期研究：
货架有效期研究需要考虑产品在储存一定时间后的性能和安全性能，以及包装的稳定性。证明在货架有效期内， 在生产企业规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求，具有微生物限度要求的产品还应当符合微生物限度要求，以无菌状态交付的产品还应保持无菌状态。
121号文
可参考：无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版） 测试项目需评估产品随时间老化的相关性能，包括器械自身性能安全测试和包装系统性能测试（微生物屏障）两方面。
使用稳定性研究：
应当提供使用稳定性/可靠性研究资料，证明在生产企业规 定的使用期限/使用次数内，在正常使用、维护和校准（如适用）情况下，产品的性能功能满足使用要求。
GB9706.1-2020中5.3环境温度，湿度，大气压要求如下： 当被测ME设备按照正常使用准备好之后（依据5.7），按技术说明书（见7.9.3.1）中指出的环境条件范围进行试验。
产品使用期限评价路径
产品使用期限影响因素
运输稳定性研究：运输稳定性研究需要考虑运输过程中的颠簸和碰撞对产品性能的影响，并进行相应的实验验证。可参考GB/T14710、GB/T4857系列标准。
应当提供运输稳定性和包装研究资料，证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。
