横扫千“菌”！医疗自动化制造设备展一文全解析聚赖氨酸基抗菌材料的最新应用
2023-06-25
ε-聚赖氨酸，英文名为poly(L-lysine) macromolecule，常温常压下为淡黄色粉末。ε-聚赖氨酸属于氨基酸类衍生物，是赖氨酸的直链聚合物可作为有机合成和生物化学中间体，可用于多肽类药物分子和生物活性分子的修饰和衍生化。此外，ε-聚赖氨酸具有广谱的抑菌性能。
随着细菌对传统抗生素耐药性的发展，新型抗菌材料的研发迫在眉急。多聚赖氨酸（ε-PL）是一种由链霉菌产生的抗菌多肽，其由25-35个赖氨酸残基聚合而成。作为一种天然的抗菌材料，聚赖氨酸及其衍生物已被证明可以通过破坏细菌细胞膜、抑制细菌酶活性和干扰细菌代谢等方式来杀死细菌，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及真菌都有很好的抑制和灭杀作用，且不易诱导产生耐药性。此外，由于具有高度的生物相容性，聚赖氨酸基抗菌材料的细胞毒性较低，副作用小。同时，由于其具有易于改性的特点，聚赖氨酸也可用于构建成多种载体形式，应用于组织工程、纳米药物和表面涂层等多元化场合，具有广泛的应用及研究价值。
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在此，EFL根据常见的聚赖氨酸基抗菌材料的应用形式，从抗菌大分子药物、抗菌纳米粒子、抗菌涂层和抗菌水凝胶敷料这四大方面全面盘点了聚赖氨酸基抗菌材料的最新研究进展，供大家参考学习。
一、聚赖氨酸基抗菌大分子药物
自弗莱明发现青霉素以来，抗生素已经拯救了无数的生命，为治疗细菌感染开辟了道路。然而，随着抗生素的大量使用甚至滥用，细菌对抗生素的耐药性逐渐发展并已成为世界性医疗健康问题。早在2013年，世卫组织就已宣布人类已进入“后抗生素时代”。因此，开发新型的抗菌药物至关重要。近年来的大量研究表明，抗菌肽及其模拟物具有优异的抗菌活性，并且不易诱导耐药性的产生，已逐渐成为传统抗生素的一个替代品。其中，聚赖氨酸是最有前途的抗菌肽模拟候选物之一，其具有阳离子特性并且可在生理环境中携带正电荷，能够高效杀死细菌，同时也具有较优的生物相容性。因此聚赖氨酸基大分子材料已被广泛开发用于抗菌领域。
1. Advanced Healthcare Materials (IF=11.092)：用于靶向治疗多重耐药细菌感染的合成抗菌肽模拟物
导读：聚赖氨酸基大分子材料在应用过程中潜在的细胞毒性不容忽视，因此设计一种在生理环境下保持惰性，在细菌感染处发挥功效的聚赖氨酸基大分子材料十分重要。基于这种思路，研究人员设计了一种具有pH响应性的聚赖氨酸基大分子。首先，作者将带有正电荷的烷基化咪唑（POIM）修饰到聚赖氨酸的大分子骨架上，增加大分子的净电荷；接着在骨架上继续引入具有pH响应性脱附能力的柠康酸酐（CA），得到改性大分子PLL-POIM-CA。该分子在生理环境下保持惰性，而在细菌感染部位的酸性微环境的作用下，CA从大分子骨架上迅速裂解脱落，从而激活改性大分子的杀菌活性。研究表明该分子对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等多重耐药细菌的最低抑菌浓度低至7.8 μg/mL，同时具有高度的细胞相容性，能够有效加速MRSA感染的伤口的愈合速率。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.202101244
2. Advanced Healthcare Materials (IF=11.092)：具有高体外和体内抗真菌活性的鸟苷酸化超支化聚赖氨酸
导读：真菌感染影响着全球超12亿人口，造成了严重的健康问题。目前临床证实的抗真菌药物只有唑类、多烯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类这四类，然而这些药物的副作用较大，并且其广泛使用受限于细菌耐药性的发展，因此需要开发新型抗真菌药物。聚赖氨酸基大分子能够通过静电相互作用物理破坏真菌细胞膜等机制，杀死真菌并避免耐药性产生。因此，研究人员设计了一种鸟苷酸化的超支化聚赖氨酸HPL-G。得益于超支化结构和鸟苷酸功能化，相比于线性聚赖氨酸衍生物，HPL-G具有更好的局部电荷密度，有利于提高其抗真菌活性。研究证明HPL-G能够与真菌生物被膜相互作用，裂解生物被膜并杀死真菌，同时对哺乳动物细胞保持低毒性，在小鼠侵袭性念珠菌感染模型和MRSA感染腹膜炎模型中均表现出优异的体内抗菌活性。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.202201091
二、聚赖氨酸基抗菌纳米粒子
纳米技术的发展为治疗细菌感染，缓解细菌耐药性的发展带来了新的希望。各种功能化纳米粒子（如无机金属基纳米粒子、有机聚合物胶束等）已被应用于高效清除细菌及生物被膜，然而生物相容性和抗菌效率一直是限制其临床转化的重要因素。聚赖氨酸及其衍生物具有优异的生物相容性和广谱抗菌活性，可以通过静电相互作用、共价接枝和共聚等方式与抗菌纳米材料结合，通过协同作用提高其抗菌效率并赋予其生物相容性。
3. ACS Biomaterials Science & Engineering (IF=5.395)：抗菌肽功能化石墨烯/银纳米复合材料用于抑制和破坏金黄色葡萄球菌生物被膜
导读：细菌生物被膜感染通常会导致慢性伤口感染、败血症、骨髓炎和肺炎等感染性疾病的产生，威胁人类的生命健康安全。多模式协同的纳米材料已被证明具有高效的抗生物被膜作用。在此，研究人员报道了一种聚赖氨酸功能化的石墨烯/银纳米复合材料GAAP。赖氨酸组分的引入为复合材料提供了充足的正电荷用于增强材料对生物被膜内细菌的靶向作用，同时也增强了胶体稳定性，防止银离子的过早浸出，进而降低了复合材料的细胞毒性。随后，在银离子和石墨烯协同作用引起的物理破坏、活性氧生成和酶失活等多重机制的作用下，复合材料表现出优异的抑制和破坏金黄色葡萄球菌生物被膜的性能，并且能够加速细菌生物被膜感染的伤口的愈合。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsbiomaterials.1c01253
4. Advanced Healthcare Materials (IF=11.092)：光活化一氧化氮释放平台协同抗菌肽衍生物治疗细菌性皮肤脓肿
导读：为了应对全球抗生素耐药性危机，人们已经开发出了包含光热疗法在内的多种基于物理作用的非抗生素治疗策略。然而，研究表明需要达到60℃的高温才能够有效消融细菌，这无疑会对健康组织造成不可逆转的损伤。将其他治疗策略与光热疗法结合有望通过协同作用实现安全高效的抗菌治疗效果。例如，研究人员设计了一种结合抗菌肽模拟物、气体疗法和光热疗法的多模态抗菌平台。具体而言，研究人员首先合成了含聚赖氨酸组分的阳离子共聚物PELI；接着将NO供体SNO通过静电作用吸附到黑磷量子点，得到功能组分BPQD-SNO；最后，将PEIL和BPQD-SNO进行静电自组装得到纳米粒子PEIL@BPQD-SNO。在近红外光的照射下，材料产生热量来按需释放NO和赖氨酸基共聚物；NO可以对细菌细胞膜造成氧化损伤，进而提高细菌对热量和阳离子聚合物的敏感性，产生协同抗菌功效。该设计能够实现光控的杀菌剂递送，无需使用任何抗生素，为解决细菌耐药性危机提供了一种可行的方案。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.202200199
5. Advanced Healthcare Materials (IF=11.092)：黑磷纳米片结合抗菌肽衍生物用于高效根除多重耐药细菌
导读：黑磷纳米片是一种新兴的二维材料，具有优异的光热特性和生物相容性，已被应用于生物医用领域。然而，由于其结构中活性电子的存在，它很容易与氧气等氧化性物质结合，在环境条件下被破坏，故稳定性较差。因此，需要寻找一种能够钝化其内部孤对电子的策略来稳定黑磷纳米片且提高其生物相容性。研究人员选用聚赖氨酸作为黑磷纳米片的稳定剂，通过静电相互作用将二者结合，这种巧妙的设计可以充分发挥两种组分的优势，实现抗菌性能的放大。具体而言，在到达感染部位后，由于聚赖氨酸的富阳离子特性，纳米粒子能够与细胞膜相互作用，结合在细菌表面，导致细胞膜崩解；随后，在近红外光照射下，纳米粒子原位产生大量热量，彻底根除病原菌。在该体系中，聚赖氨酸的引入实现了三重功能：①由于其广谱抗菌作用，增强了光热疗法的效率；②作为一种有效的稳定剂提高黑磷纳米片的环境稳定性；③增强复合纳米粒子的生物相容性。这种设计为聚赖氨酸在生物医学领域的应用提供了一种新模式。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.202101846
三、聚赖氨酸基抗菌涂层
病原菌在材料表面的黏附和后续生物膜的形成会引起一系列不良后果，对人类健康和工业生产都造成了严重危害。构建抗菌涂层来赋予材料表面抗菌性能从而抑制细菌黏附增殖是解决这一问题的有效途径，具有重大的实用意义。
6. Biomaterials (IF=15.304)：超支化聚赖氨酸共价接枝在钛基种植体上，实现抗菌、促进骨整合双功能
导读：临床上，牙科和骨科领域对种植体的需求正不断扩大，尤其对于同时罹患糖尿病或者骨质疏松的患者而言，对同时兼具抗感染及促骨结合功能的种植体的需求更为迫切。然而，尽管具有单一上述功能的涂层已被广泛开发，但目前仍缺乏一种简便可靠的方法来生产具有抗感染和促进骨整合双功能的临床适用植入物。聚赖氨酸已被证明具有优异的广谱抗菌性能，同时在组织工程领域也常被用于增强细胞粘附。基于这些研究基础，研究人员提出了一种简单而实用的方法来制备基于聚赖氨酸的双功能表面，他们，以3-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷为偶联剂，将超支化的聚赖氨酸接枝到碱热处理过的钛表面，使表面同时具备抗菌和促成骨的双重功效。实验结果表明修饰后的表面对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌分别具有92.2%和89.4%的抗菌效率，同时材料还能促进小鼠前成骨细胞MC3T3-E1的粘附、铺展、增殖和分化等一系列行为。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220307808#sch1
7. Chemical Engineering Journal (IF=16.744)：植酸促进的用于多功能应用的天然多肽涂层的快速制备
导读：对材料表面进行改性可以赋予其抗菌、防腐和防雾等多种功能，在工业设备和医用植/介入材料领域具有广泛的应用前景。然而目前缺乏一种简便且具有基材普适性的方法实现多功能表面的制备。为此，研究人员开发了一种基于天然提取物植酸和聚赖氨酸的表面改性策略来实现这一目标，他们将植酸和聚赖氨酸共混并通过一步法直接沉积到基材表面。与未改性基材相比，改性表面可以杀死超过99.9%的革兰氏阳性和阴性细菌，并在体内实验中能够起到有效的抗感染作用。此外，该涂层还具有优异的防雾性能和促进内皮细胞增殖的能力，通过电化学腐蚀模型也证明了该涂层具有优异的防腐性能。因此，这种改性策略能够适用于多种应用场合。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894722014152
8. Chemical Engineering Journal (IF=16.744)：儿茶酚-聚赖氨酸基抗菌涂料，可防止超级细菌感染并促进钛植入物的骨传导性
导读：理想的骨科植入物需要具备抗感染和促进骨传导等多种功能，同时也需要具有广谱适用性来满足不同植入物基底的需求。因此，研究人员将聚-赖氨酸和儿茶酚通过一步化学交联来制备了一种有具有高效抗菌和骨传导能力的功能涂层EPLC。研究表明该涂层对大肠杆菌和MRSA表现出超过99.99%的抑菌活性，并能抑制MRSA生物膜的形成长达一周。此外，该涂层可以通过促进小鼠成骨细胞前MC3T3-E1的粘附和增殖来提高钛植入物表面的骨导电性。在模拟人体体液中孵育2周后，涂层可诱导羟基磷灰石形成。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894720312328
9. ACS Applied Materials & Interfaces (IF=10.383)：聚赖氨酸基涂层稳定纳米粒子用于构建具有增强抗菌活性的多功能平台
导读：构建具有多种杀菌功能协同作用的表面涂层是解决植/介入物细菌感染的可行之策，在多种杀菌策略的协同作用下，能够实现“1+1>2”的抗菌效果，然而如何通过简单的方法构建多模式协同抗菌涂层仍然是一个技术难点。聚赖氨酸因其阳离子特性而具有广谱杀菌能力，适用于表面涂层的构建；此外，其正电荷性也可用于固定带有负电荷的杀菌组分，从而将多模式杀菌功能集成到同一表面。例如，研究人员将带有负电荷的柠檬酸盐封端的银纳米粒子（AgNPs）结合到涂有聚赖氨酸的钛合金表面，研究发现聚赖氨酸涂层可以有效抑制AgNPs在表面的团聚，从而增强其抗菌效果。抗菌实验表明，与对照组相比，改性表面表现出增强的抗菌性能，能够杀死超过3个数量级的金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，可以有效避免钛基植入物表面的细菌生长和增殖。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.8b07529
10. ACS Applied Materials & Interfaces (IF=10.383)：甲基丙烯酰化赖氨酸衍生的多功能抗菌表面的构建
导读：血液相容性和抗菌性能对于血液接触装置和医疗介入材料至关重要。聚赖氨酸及其衍生物具有广谱抗菌性能以及优异的生物相容性；此外，其分子链中含有多个易修饰基团（如氨基和羧基），便于通过化学修饰的方法引入各种活性基团和组分，因此采用其对医用材料表面进行改性有望赋予植/介入物材料以多功能性。例如，研究人员将带有正电荷的季铵盐组分和疏水性苄基组分修饰到亲水性甲基丙烯酰化赖氨酸上，得到两种功能单体；随后在基材表面通过表面引发聚合的策略来接枝聚合物刷，制备抗菌表面。实验表明，亲水性主链结构赋予了表面优异的抗污性能，而季铵盐和苄基组分则增强了表面的杀菌能力。这种改性策略在血液接触装置和医疗介入材料方面具有广阔的应用前景。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.9b06281
四、聚赖氨酸基抗菌水凝胶敷料
水凝胶敷料由于具有高吸水性、保湿性、生物安全性和可设计性高等优点，已被广泛应用于组织工程领域。细菌感染是伤口愈合过程中常见的问题之一，可能会导致伤口愈合周期延长、炎症反应加剧甚至造成全身感染等不良后果。因此，赋予水凝胶敷料抗菌性能具有重要的意义。聚赖氨酸及其衍生物由于固有的广谱抗菌性能和高生物相容性已被广泛应用于抗菌水凝胶的制备和应用。一方面其可以作为大分子骨架直接用于构建水凝胶，另一方面可以作为功能组分被负载到水凝胶中。此外，其自身含有的正电荷和高反应活性基团也为水凝胶的多元化设计带来了无限可能。
11. Acta Biomaterialia (IF=10.633)：具有强湿粘附性、自愈性、抗菌性、活性氧清除活性和按需可去除性的多重交联水凝胶，用于海水浸泡伤口愈合
导读：由于海水中盐度高、高渗和存在各种致病菌，因此海水浸泡的伤口容易导致组织坏死、感染、愈合时间延长，并可能造成患者死亡。然而，目前的伤口敷料难以实现牢固稳定的湿粘附和抗菌性能，从而限制了其在海水浸泡伤口中的应用。为此，研究人员基于贻贝启发的策略，首先利用邻苯二酚基团修饰的氧化透明质酸，再与聚赖氨酸和Fe3+结合，通过席夫碱反应、金属螯合、阳离子-π和碱性条件下的静电相互作用制备了一种多功能的水凝胶敷料OD/EPL@Fe用于治疗海水浸泡伤口。水凝胶中的邻苯二酚基团通过π-π堆积、金属络合、氢键和共价交联等作用提供强大的湿粘附。同时，儿茶酚-Fe3+配位对水凝胶具有光热作用，与聚赖氨酸固有的抗菌活性相结合，表现出优异的抗菌和生物膜形成抑制作用。实验表明二者的协同作用会破坏细菌和变性酶的细胞膜，导致细菌死亡，展现出更好的抗菌活性和生物被膜抑制能力。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1742706123000545
12. Chemical Engineering Journal (IF=16.744)：负载群体感应抑制剂聚赖氨酸的活性氧清除型水凝胶用于促进创面愈合
导读：金黄色葡萄球菌是引起皮肤和软组织感染的最常见病原体。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的出现和传播对感染伤口的治疗构成了重大挑战。群体感应是细菌细胞间的一种“通讯”方式，研究表明金黄色葡萄球菌通过群体感应系统控制其生物被膜的形成和毒力因子的分泌。因此，抑制群体感应是抑制生物被膜形成和毒素分泌而不诱导或促进细菌耐药性进化的有效抗菌治疗策略。作为一种阳离子抗菌聚合物，超支化聚赖氨酸已被证明可以通过抑制细菌群体感应的方式来减少细菌生物被膜的形成并抑制细菌感染伤口的炎症反应。基于此，研究人员将超支化聚赖氨酸负载到一种具有活性氧清除能力的水凝胶中作为伤口敷料。研究表明释放的超支化聚赖氨酸组分可以通过阻断群体感应、杀死细菌、抑制炎症和促进血管生成等方式，有效加速细菌感染的全层伤口的愈合。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894722006350
13. ACS Applied Materials & Interfaces (IF=10.383)：用于加速全层伤口愈合的具有抗菌和导电功能的胶原基水凝胶
导读：致病性细菌感染和活性氧的极度积累是延缓伤口愈合的常见的干扰因素。因此，具有抗菌和抗氧化活性的伤口敷料有望控制微生物感染和清除活性氧。为此，研究人员设计了一种兼具抗菌和清除活性氧功能的胶原基水凝胶敷料。作者以具有高效抗菌活性的半胱氨酸修饰的聚赖氨酸（ε-PL-SH）作为杀菌组分，将其与胶原蛋白溶液、氧化透明质酸、聚吡咯和Fe3+混合制备水凝胶。ε-PL-SH的引入一方面赋予了水凝胶敷料优异的抗菌性能，另一方面能够通过席夫碱反应促进水凝胶大分子的交联，使其具有良好的力学性能。研究结果表明该水凝胶敷料可以有效缓解持续性炎症反应，促进创面血管的生成和胶原蛋白的有序沉积，从而有效加速创面愈合，提高创面愈合质量。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.2c22932
14. Advanced Functional Materials (IF=19.924)：具有固有抗菌能力的可回收双网络水凝胶用作潜在的伤口敷料
导读：由于缺乏可注射性和固有的抗菌能力，传统的水凝胶难以作为粘合剂敷料用于实际应用。因此，构建具有固有杀菌能力和长期抑菌效果的可注射性水凝胶，并应用于各种形状的创面伤口的原位修复具有重要意义。为此，研究人员开发了一种含聚赖氨酸抗菌组分的抗菌水凝胶。作者将制备的聚L-赖氨酸-接枝4-羟基苯乙酸（PLL-g-HPA）和琼脂糖共混，通过HRP/H2O2介导的酶交联反应，构建了一种具有可注射性和可回收性的双网络水凝胶。实验结果表明加入含阳离子组分的PLL-g-HPA可以使水凝胶具有显著的抗菌能力，可有效防止细菌感染。该双网络水凝胶有望成为伤口敷料的候选材料。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202008010
医疗自动化制造设备展Medtec China了解到ε-聚赖氨酸是一种天然、安全、健康的抗菌防腐剂，在有氧条件下由微生物发酵产生。它对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和酵母菌等具有明显的抑制作用。根据不同的pH值要求和抑菌效果，ε-聚赖氨酸可以做成ε-聚赖氨酸盐酸盐、ε-聚赖氨酸柠檬酸盐，或与纳他霉素、甘氨酸等进行复配。
为了应对细菌耐药性的不断发展，新型抗菌材料的研究正在持续加速。聚赖氨酸作为一种天然抗菌剂，可以在不诱导产生耐药性的前提下，通过膜破裂等多重机制，对细菌和真菌均展现出优异的杀菌活性，在“抗生素后时代”为抗菌治疗带来了新的希望。此外，聚赖氨酸还可以通过化学接枝和后修饰的方法进行改性，以不同的载体形式应用于包含大分子药物、纳米粒子、表面涂层和水凝胶敷料在内的多种场景。因此，聚赖氨酸基抗菌材料具有广泛的应用及研究价值。
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