水凝胶技术实现革命性突破，多领域新兴治疗场景迎来创新力量
2024-05-17
医疗领域快速发展的当下，水凝胶技术正以其独特的物理和化学性质引领着一场创新的革命。水凝胶这种由亲水性聚合物构成的三维网状结构材料，不仅能够吸收和保持大量水分，还能作为药物递送的有效载体。其高生物相容性、可调节的机械性能以及粘弹性，使得水凝胶在医用领域中的应用前景广阔，特别是在药物递送、心衰治疗、放疗防护和神经修复等前沿领域。医疗器械制造展Medtec结合文献，下面就给大家详解水凝胶。
01：水凝胶概述
水凝胶由亲水性聚合物构成，其三维网状结构既可以吸收大量水分，也可以用于承载药物。采用适宜材料制备的水凝胶具有生物相容度高，机械和粘弹性可控的特点，而水凝胶正是借助其这些特点使得医用水凝胶在生物医药领域当中大放异彩。据QY Research数据显示，2023年全球医用水凝胶市场销售额达到了154亿元，预计2030年将达到185亿元，年复合增长率为2.6%，北美和亚太地区是全球主要市场，约占据70%的份额。
02：水凝胶的前沿应用
前沿应用之一：药物递送
药物递送系统是利用材料作为载体或介质，与药物结合后使药物分子侵入体表或在人体内持续缓慢地释放，从而达到治疗疾病的目的。水凝胶具有储存药物、控制药物释放速度和驱动释放的功能，既能调节制剂的硬度和强度，又具有促进分解的作用，还能遮蔽药品的气味，在药物释放载体领域具有较大的应用潜力。而凝胶贴膏产品正是利用水凝胶作为载体材料搭载药物分子，发挥出药物更好的治疗效果。
水凝胶贴膏的优势：
以水凝胶为基底的凝胶贴膏比传统的以橡胶膏为基地的传统贴膏具备更优的效果。凝胶贴膏具备以下优势：
- 含水量高、透气性好，皮肤刺激性小，不易发生过敏反应；
- 载药量大，透皮吸收效率高，临床效果好；
- 锁水性强，可反复粘贴；
- 敷贴舒适性强，无撕揭痛感，没有皮肤贴痕，无异味；
- 活性成分以化药为主，更容易被临床医生所接受。
凝胶贴膏的技术壁垒：
凝胶贴膏具备较大的产品比较优势，这使得众多企业追捧，但凝胶贴膏同时还具备较高的研发壁垒，主要体现在基质开发、制备工艺、临床试验三个方面。
- 基质配方是凝胶贴贴膏研发的难点。光是凝胶贴膏药用辅料添加品种多达十种以上甚至近二十种，不同药用辅料的用量比例将影响药物释放体系，需要长时间的技术摸索和经验积累；
- 在制备工艺方面，凝胶贴膏更复杂，技术壁垒高。工艺参数存在多个Know-How，比如物料添加顺序，物料混合搅拌的程度以及炼合及干燥温度等；
- 在临床试验方面，根据CDE药审中心2022年5月发布的《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》，凝胶贴膏对于通常局部PK参数为敏感的评价生物等效性的方法不再认可，而是以临床终点为等效性判断的生物等效性临床研究，这提高了产品试验的要求。
凝胶贴膏的市场情况：
据米内网数据，2021年外用贴贴膏（中成药+化药）市场规模突破180亿元，较2020年增长约20%，而凝胶贴膏在整个外用贴膏市场中占据一定的份额。从国内已上市的产品营收额来看，洛索洛芬钠凝胶贴膏（九典制药公司产品）和氟比洛芬凝胶贴膏（北京泰德公司产品）已实现单品年营收超10亿元，这说明水凝胶作为凝胶贴膏的基底材料表现出较好的市场前景。
但由于较大的研发壁垒以及凝胶贴膏存在一定的弊端特点（如：粘附性较差，贴膏较厚等），目前上市的凝胶贴膏产品种类并不多。根据国家药监局数据，目前中国获批上市的凝胶贴膏仅有5种，且适应症均是消炎镇痛相关。企业来看，国内具有代表性的有九典制药、北京泰德以及海南回元堂等，同时国内众多企业如乐明药业、海纳制药、陕西东科等在该赛道火热追逐，开始布局。
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前沿应用之二：心衰治疗
心肌梗死是威胁人类健康的重大疾病之一，心肌梗死后大量心肌细胞发生坏死并形成瘢痕，导致心力衰竭。采用直接心脏移植来进行心脏修复治疗，受供体数量、排斥反应等影响，成功率低。因此，采用细胞移植进行心脏修复是治疗心力衰竭的更有效方法，但移植后细胞的低滞留率和低存活率大大限制了其在临床的推广应用。
水凝胶可以由多种天然或合成衍生聚合物构成，并组装成高含水量的三维聚合物网络。这些特点使水凝胶能够模仿细胞外基质环境作为细胞移植的载体，促进细胞存活、增殖、分化和迁移，促进组织再生。可注射水凝胶为移植细胞提供较好的生存环境，除了满足生物相容性、低免疫原性、高渗透性及可调机械性能，还可经导管输注到心肌进行微创治疗，是心脏组织工程的重要组成部分。
水凝胶心衰治疗原理：
经导管水凝胶植入治疗心力衰竭主要依据Laplace principle，利用其组织工程原理改善心肌功能，通过在心室壁内注入水凝胶来改变左心室的形态，减少心肌壁应力，改善左心室收缩功能，且不影响左心室舒张功能。通过限制或逆转左室重构，提高心衰患者的生存质量，预期提高远期生存率。
图2.水凝胶治疗心衰示意（资料来源：德柯医疗、华医研究院）。
水凝胶心衰治疗两大技术路径对比：
目前心衰治疗水凝胶有两大类产品 — 细胞外基质（ECM）水凝胶和植入性海藻酸盐水凝胶，这两类产品都是通过不同方式增加心肌厚度和分担机械应力，支持左心室壁，从而达到延缓左室重塑的目的。然而，两款产品无论是术式还是制备都存在较大差距。
图3.海藻酸盐水凝胶和细胞外基质水凝胶对比（资料来源：公开资料、华医研究院）。
水凝胶心衰治疗的市场情况：
据《中国循环杂志》预测，2020年≥35岁的中国人群心力衰竭患病率为1.3%，约890万。由扩张性心肌病引起的心衰比例为15%，由冠心病引起的心衰比例约为48.3%，且2020年冠心病住院患者诊断为心肌梗死的患者比例为14.8%。考虑到心衰逐渐呈现年轻化趋势以及心肌梗死发病率的逐渐增加，年增长定位在5%，预计2025年国内心衰患者人数达到975万，市场规模近百亿。
传统治疗心衰的器械手段术式复杂且对患者而言费用较高，所以目前市场渗透率相对较低。但由于技术复杂程度高，目前仅有美国的Lonestar Heart公司的Algisyl-LVR海藻酸盐水凝胶获得了欧洲CE认证，国内以德柯医疗为代表的企业也仅进入临床阶段。水凝胶辅助治疗心衰的治疗方案已经获得认可，并且在临床上被证实了该方案的安全性和有效性，预计未来2-3年内实现产品国内市场化落地，这将迎来水凝胶应用的又一次小规模爆发。
前沿应用之三：放疗防护
放射治疗（以下简称“放疗”）是一种利用高能量放射线杀死恶性癌细胞的治疗方法。约70%恶性肿瘤患者在疾病发展的不同阶段需要接受放疗。放疗在肿瘤治疗中发挥重要作用，但是放疗同样给部分患者带来了不良反应如放射性皮炎损伤、放射性膀胱损伤以及放射性直肠损伤等。而目前关于放疗防护的手段较为粗糙且不够有效，尤其是对于放射性直肠损伤的防护，目前缺乏患者友好的手段。传统的放疗直肠防护包括纱布填塞和球囊填塞。纱布填塞耗时长，而且填塞和移除纱布时常给患者带来痛苦。球囊填塞技术提高了填塞的效率和舒适度，但是高成本以及适形性差导致无法广泛应用。而水凝胶作为一种新型的放疗防护生物新材料，通过在腺体/器官与直肠之间建立起隔离区达到了较优的防护效果，并且水凝胶自身优异的降解性和生物相容性使得它在这一领域表现出较好的市场前景。
图4.水凝胶植入区域示意图（资料来源：Boston Scientific、华医研究院）。
目前已报道多种类型的可注射水凝胶应用于临床，其中两种基质的水凝胶可作为肿瘤放射治疗的“间隔”，两者使用的凝胶基质略有不同，分别为聚乙二醇（PEG)基质和透明质酸（HA)基质，均可在照射靶区和直肠间产生间隔作用，从而减少放疗对肠道、泌尿系统和性功能的潜在损伤，提高前列腺癌放疗患者的生活质量。根据美国食品药品监督管理局（FDA)网站收载的审评概述，以HA为基底的水凝胶产品和以PEG为基底的水凝胶产品实质等效。两者适应症和用法相似，除使用的凝胶基质不同外，主要差异是使用过程中的操作简便性和凝胶在体内的降解周期。
据华医研究院预测，2030年水凝胶在放疗防护市场的规模接近20亿元，适应症人数约为15~16万（以适宜治疗的前列腺癌和宫颈癌患者为统计端口）。尽管国内市场规模不小，但目前国内并未产品获批上市，仅有以瑞凝生物为代表的公司具备较快的临床进展。
前沿应用之四：神经修复
神经损伤包括中枢和周围神经系统损害，对患者生活质量造成重大影响。特别是脊髓损伤（SCI）引发的功能障碍，如四肢瘫痪和神经痛，迫切需要有效的治疗手段。对于神经损伤的治疗，传统手段包括手术治疗、药物治疗、细胞治疗以及外泌体治疗等。但手术治疗具备一定的适应范围，而药物治疗在总体治疗效果方面仍有欠缺。对于细胞和外泌体治疗方法，尽管在治疗效果方面表现更优，但该类措施容易存在细胞存活以及外泌体浓聚问题。而水凝胶作为一种新型组织工程支架凭借其出色的生物相容性和生物降解性，在神经修复过程中发挥出关键作用。同时水凝胶还能够搭载药物、细胞等修复因子，不仅稳定炎症环境，还能精准递送修复成分至损伤部位，通过动态缓释的方式促进受损神经的再生。
从已有的顶级期刊中梳理得到，目前用于神经修复的水凝胶主要有以下四类：
- 支撑型水凝胶：水凝胶的多孔隙特点可以模拟天然细胞外基质结构具有良好的细胞支持作用，可以促进细胞的存活及生长，有助于神经修复；
- 导电性水凝胶：使用电刺激可以提高损伤神经轴突再生的能力，进而促进神经功能恢复，导电水凝胶当中加入导电材料/分子，或/并辅以有效的外界条件进行调控有助于电刺激的产生，受损神经部位电信号的恢复；
- 导电性水凝胶负载细胞/外泌体：细胞/外泌体的负载帮助了受损神经的进一步修复；
- 响应型水凝胶：响应性水凝胶通过搭载物质，在收到外界响应刺激的时候会动态性缓释内载物质，从而达到动态有效修复神经的作用。
当前对于水凝胶在神经修复领域的研究还停留在科研阶段，后续从实验室到临床阶段的转化产品值得我们期待。
