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医疗器械制造展学术探究:金属生物可吸收药物洗脱支架现状和前景

2023-07-21

虽然可降解支架在2-3年内可以被吸收掉,不在血管里残留异物,听上去很美,而且我们医院也是可以放生物可吸收支架的,但是,目前的研究并未显示出生物可降解支架比传统药物涂层支架更有优势。医疗器械制造展Medtec China 2023意识到生物可吸收支架(BRS)便备受关注,其在置入前期可提供足够的支撑力,并释放药物预防血管增长,之后可被吸收,从而避免永久支架晚期并发症的发生。那么,金属生物可吸收药物洗脱支架的现状和前景如何?在第二十一届中国介入心脏病学大会(CIT2023)上,中国医学科学院阜外医院高润霖院士对此进行了解答。本文摘录了部分要点内容,以飨读者。

最初的可降解支架是聚合物BRS,然而其晚期不良事件尤其是晚期血栓形成风险增加。于是生物可吸收金属镁、铁、锌便成为了BRS的备选材料。

镁基可吸收支架

镁是第一种用于研发可降解支架的金属,且最早应用于临床。由于镁的支撑力较低,仅为钴铬合金的一半,因此必须进行合金化。镁基支架置入后降解速度较快,3个月后就开始降解,12个月完全降解,之后支架空间便被磷酸钙替代。

镁基支架的研发经历了漫长的过程。随着技术的研发和改良,镁基支架的强度增加、厚度减少,安全性和有效性 也得到了提升。

第一代镁支架是金属裸支架,之后出现了第一代药物洗脱支架DREAMS 1G,其表面涂有一种由生物可吸收聚合物和紫杉醇组成的基质,但多项临床研究显示,其虽然可以显著减少再狭窄的发生,但可增加晚期支架内血栓风险,于是在新一代药物洗脱支架(DREAMS 2G)中将紫杉醇换成了雷帕霉素。多项研究证实了DREAMS 2G的安全性及有效性,置入患者的血栓事件较少、晚期管腔丢失(LLL)也可接受。但考虑到LLL仍然偏大,于是又研发了第三代药物洗脱支架。研究者对第三代药物洗脱支架的合金进行了改良,并增加了铝元素,以提高其强度。

医疗器械制造展Medtec China 2023已经从2012年开始连续举办了8届植入介入医疗器械峰会,会议围绕骨科植入物、心血管介入产品,探讨其法规政策、市场趋势、研发与设计与材料创新等内容,为医疗器械制造商、材料供应商及服务商等提供国内外的经验借鉴。

铁基生物可吸收支架

为什么要考虑研发铁基支架呢?这主要因为铁在可吸收基金属中的强度最大。铁经过氮化后会形成氮化铁,其强度与钴铬合金相当,明显高于镁和锌。

然而,铁基支架的安全性(铁毒性)一直备受争议。这主要是因为二价铁会活化氧气产生羟自由基引起氧化效应,从而造成损伤。为此,有学者进行了相关研究,证实了铁毒性仅在铁离子和活性氧(ROS)的平衡打破后才会出现。之后高院士团队进行的相关试验显示,将铁粉放置在生理盐水环境中培养,确实会产生ROS,但加入牛或猪的血清白蛋白后,ROS便明显减少。

高院士表示,铁基支架置入人体后,接触的是血清白蛋白或血浆白蛋白环境,且支架相对较小,因此并不会出现铁毒性。高院士团队进行的大量动物试验也未发现铁基支架相关损伤,且在7年时解剖发现,支架置入处的内膜非常正常。

之后铁基药物洗脱支架被研发出来。医疗器械制造展Medtec China 2023意识到由于铁的支撑力很强,所以铁支架的主体壁厚仅50-55 μm,载体为完全可降解外消旋聚乳酸(PDLLA)和雷帕霉素,再加上酸性环境,使支架3个月时便开始降解,无法维持有效地早期支撑。为了解决这一问题,研究者便给支架加了一个新涂层,以减缓其降解速度,从而保证其在4-6个月时能有效支撑。

另外,铁基支架生物相容性良好。铁基支架降解后会产生磷酸铁,巨噬细胞会将铁转移到含铁血黄素中,向外膜移动,最终进入淋巴结并在脾脏中循环。动物实验还表明,铁可促进内皮增长;组织和细胞反应与Xience Prime无显著差异。

有关药物涂层铁支架(IBS)的首次人体试验(FIM)3年结果充分证实了铁基支架在人体内可被安全吸收:
✔所有支架均成功置入患者体内,无手术并发症,器械、病变及临床成功率均为100%;
✔支架置入6个月时的靶病变失败率(TLF)仅为2.2%,置入后1年和3年的TLF增加并维持在6.7%。整个随访期间,无死亡、心梗和支架内血栓形成;
✔OCT分析显示,支架置入6个月后的新生内膜覆盖率高达99.8%,并在1年后达到100%。
✔3年时的LLL可以接受,且很快再内皮化;
✔在6个月时,34.3%的支架主体被吸收;2年时吸收达到82.3%;3年时达到95.4%,较其在猪和兔子体内的吸收速度更快;

✔3年随访显示,管腔无狭窄性改变,支架在降解过程中未出现贴壁不良现象。

锌基生物可吸收支架

锌也是相容性较好的可降解金属,但锌的强度较低,必须进行合金化,以改善锌的机械性能。锌合金的腐蚀降解速率可满足对血管支撑作用保持4-12个月的需要,同时锌本身也是人体所必要的营养元素,且还具有一定的血管保护作用。

加入不同元素后,锌的强度会发生不同的改变。根据相关研究,国内研究者选用锌铜合金来制作支架,将其拉长后仍可维持比较好的强度。动物试验已初步证实了锌铜合金基支架(锌+0.8%铜)具有较好的力学性能、降解速率及生物相容性。铁铜基支架(Rientech)也即将开始临床试验。

生物可吸收支架在中国的发展

在世界范围内,生物可吸收支架的研究进入了一个低谷期,但在我国仍比较活跃。目前,我国已有两种生物可吸收支架(NeoVas、Xinsorb BRS)上市,多款相关支架正在研发中。

结 语
✔金属生物可吸收支架是聚合物支架有吸引力的替代品。
✔从DREAM 1G、DREAM 2G到DREAM 3G,镁基支架取得了长足的进步。BIOMAG-I研究表明,在新发冠状动脉病变中,DREAMS 3G具有良好的安全性和性能结果。
✔铁基支架的FIM研究已初步证实了其可行性、安全性和有效性,但仍需要进一步RCTs试验结果验证。
✔铁铜基支架也即将开始临床试验。
✔金属生物可吸收支架的未来充满希望!
文章来源:医脉通心血管
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