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上海医疗器械博览会探秘：无菌制剂除菌滤膜选择知多少？

过滤在生活中非常常见，且涉及面极广，在固体、液体、气体等领域均有体现。例如，工地上的沙网、厨房下水道接口处的网兜、人们日常戴的口罩等，均与我们的生活密切相关。在医药领域，过滤更为常见，其目的主要是除微粒、除菌、除支原体等。今天上海医疗器械博览会Medtec China重点介绍无菌制剂的除菌过滤。2018年9月11日国家药监局发布的《除菌过滤技术及应用指南》对无菌过滤进行了定义，无菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或固体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。

1、除菌过滤器的定义

无菌过滤以无菌过滤为载体，对于除菌过滤器有以下几种定义：

①经过适当验证，可以从流体中除去所有微生物，产生无菌滤出液的过滤器。（FDA，无菌药物工业指南，2004）；

②当用至少达到107/cm2过滤面积浓度的缺陷假单胞菌进行挑战，可以产生无菌滤出液的过滤器。（FDA，无菌药物工业指南，1987）；

③可满足LRV不小于7/cm2的过滤器（中国药典，2020）。LRV表示过滤器的过滤除菌效率；

④通常指精度不大于0.22μm的过滤器。

除菌滤膜在医疗器械中的关键作用是防止微生物感染，确保医疗设备和药物的无菌状态，这是确保医疗程序和手术操作安全性的不可或缺的步骤。在今年的上海医疗器械博览会Medtec China 中就有包装和消毒参展企业，包括贝里精英包装、安姆科中国、卡尔托利、科佩、奥力拓、香港奥星集团等，他们在现场带来了包括环氧乙烷尾气处理设备、医疗厂房洁净室系统、洁净室规划&设计&施工&管理、灭菌指示剂、Simco 6115型离子风枪、植入材料清洗剂、环氧乙烷灭菌服务、PTFE喷涂、辐照灭菌服务等。若想要了解更多灭菌的信息，立刻点击参展，加入上海医疗器械博览会Medtec China吧~

2、除菌滤膜选择的注意事项

在进行过滤工艺设计时，需根据产品特性、过滤介质属性及过滤目的，选择合适的过滤器，并研究确定过程参数。

2.1材质选择

滤器一般由有滤芯、滤膜、密封圈、支撑部件等组成，其中滤膜是滤器的精髓，直接决定过滤结果。液体制剂常用滤膜材质有聚丙烯（PP）、亲水聚四氟乙烯（LHPF）、聚偏二氟乙烯（PVDF）、聚醚砜（PES）、尼龙6（PA6）或尼龙66（PA66)、改善性纤维素类(Cellulose)等，在选择时应根据过滤介质特性选择合适材质滤膜。例如，蛋白药物首先低蛋白吸附的PVDF材质滤膜进行无菌过滤；化学药物可选用PES滤膜进行除菌过滤等，同时需充分考虑滤膜材质与过滤介质的兼容性或易引发兼容性问题的因素。例如，过滤介质本身特性、酸碱度、是否含有机溶剂、亲水性/疏水性等。滤器不得与产品发生化学反应、吸附或释放物质等对产品产生不利影响，另需注意除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。在进行滤膜选择时需结合过滤介质特性来选择相应滤膜。常见滤膜耐受性及应用见见表1(常见滤膜耐受性及应用)。

2.2孔径选择

除菌过滤需根据过滤目的选择滤膜孔径，一般选用0.22μm或更小孔径以及相同过滤效力的滤膜。0.1μm的滤膜通常用于去除支原体，0.45μm滤膜常用于溶液澄清和预过滤，在无菌过滤中0.45/0.22μm的双层滤膜也较为常见，药液经0.45μm滤膜截留后，大颗粒物减少，可降低0.22μm滤膜压力，使过滤风险进一步降低。无菌产品在整个生产过程中需进行微生物控制。例如，在过滤系统中安装2个滤芯，终除菌过滤器尽可能靠近罐装点，最终过滤前过滤介质微生物限度一般要求≤10cfu/100ml。

不同材质滤膜其微观孔径结构也存在差异，各材质滤膜电镜图见图1。

2.3过滤面积评估

在进行滤膜选择时需根据产品特性、过滤批量、通量需求等科学评估其过滤面积。例如，直径50mm滤膜有效过滤面积为19.6cm²，通量约为150~750ml；直径90mm滤膜有效过滤面积约为65cm²，通量约为1L~5L。

在使用过程中，滤膜过滤面积过大会导致产品损耗增大，收率降低，成本增加；过滤面积过小会使过滤速度减慢、过滤时间延长，药液长时间暴露容易增加微生物污染风险，同时过程中有大量过滤物质堆积使滤膜堵塞，甚至破损报废等，使微生物污染风险进一步加大。因此也需要根据过滤介质体积进行滤膜尺寸选择。例如，过滤体积低于300ml，一般选择直径33mm的针式滤头，其有效过滤面积约为4.5cm²，过滤300m可在l5min内完成；若体积大于1L-5L建议使用142mm滤膜配合合适大小滤器，其有效过滤面积为126cm²，20min内可完成5L药液过滤。若是大生产体积较大，可根据批量选择适当尺寸滤芯。另外，实际应用过程中也应该注意过滤系统整体结构的合理性，以防止存在卫生死角等。除菌过滤常用滤膜（尺寸）见图2。

2.4其他相关参数确认

在进行滤膜或滤器选择时，还需要根据产品工艺需求确定灭菌条件（各膜材高温在线灭菌温度承受情况见表2）、过滤温度、过滤时间、过滤流速，进出口压力等，明确相关参数在可承受范围内。同时应审核供应商资质，确保选择使用的过滤器是无菌过滤器，还应开展细菌截留验证等。若中途更换滤膜或滤芯厂家，需注意更换前后膜材、孔径、面积等参数的匹配性，尽量降低对产品的影响。

表2 各膜材高温在线灭菌温度承受情况

参考文献

[1]《除菌过滤技术及应用指南》，2018；

[2]《药品GMP指南-无菌产品》（2010年版）。

文章来源：药事纵横

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